元朔六年（前123），霍去病被汉武帝任为骠姚校尉，随卫青击匈奴于漠南（今蒙古高原大沙漠以南），以800人歼2000余人，受封冠军侯。元狩二年（前121）封为骠骑将军。于春、夏两次率兵出击占据河西（今河西走廊及湟水流域）地区的匈奴部，歼4万余人。同年秋，奉命迎接率众降汉的匈奴浑邪王，在部分降众变乱的紧急关头，率部驰入匈奴军中，斩杀变乱者，稳定了局势，浑邪王得以率4万余众归汉。从此，汉朝控制了河西地区，打通了西域道路。四年夏，与卫青各率5万骑过大漠（今蒙古高原大沙漠）进击匈奴。霍去病击败左贤王部后，乘胜追击，深入2000余里，歼7万余人。后升任大司马，与卫青同掌兵权。他用兵灵活，注重方略，不拘古法，勇猛果断，每战皆胜，深得武帝信任。留下了“匈奴未灭，何以家为”的千古名句。元狩六年（前117）病卒，年仅24岁。