项梁因杀人，与侄子项羽避仇至吴中。在吴中，项梁威信颇高，贤士大夫皆出其下，当地的大事全由他出面主办。后来陈胜吴广起义爆发后，项梁叔侄于公元前 209 年 9 月杀会稽太守殷通，发动会稽郡、吴中郡约 8 千子弟起义响应。项梁在反秦战争中发挥了重要作用，他听从军师范增之计，立楚怀王之孙熊心为王，仍称楚怀王，项梁自号为武信君。但后来因轻敌，在定陶被秦将章邯打败，力战身死。
项梁对项羽的成长和发展有着重要的影响，他不仅在项羽成长过程中给予教导和培养，还带着项羽参与反秦起义，为项羽后来成为秦末重要的反秦领袖奠定了基础。