秦始皇三十六年（公元前211年），东郡落下一块陨石，上书“始皇帝死而地分”几个大字。不久， 嬴政的使者从关东夜经华阴时，突然有人持玉璧拦住使者说： “嬴政今年将死！”然后放下玉璧倏然而去。连续发生的不测之事，使嬴政深感不安，急忙命人占卜，卦辞说只有外出巡游方可化凶为吉。
嬴 政听信了术士之言，于第二年出京巡游。他的二儿子胡亥及丞相 李斯陪同左右，赵高以负责皇帝乘舆的中车府令身份随驾出行。当车驾行至平原津（今山东平原县 南）时，嬴政突患重病。他自感时日无多，急令赵高给长子扶苏发诏书，让其把所属部队交由大将蒙恬掌管，然后迅速赶往咸阳办理后事并继承皇位。诏书还没有送 出去，嬴政就病死在沙丘平台（今河北广宗县西北）。丞相李斯认为贸然宣布秦始皇的死讯恐怕会引发全国的混乱，决定秘不发丧，而命令车骑加快向咸阳进发。
李斯“秘不发丧”，是怕因丧出乱，却为赵高实施偷梁换柱的冒险计划创造了难得的机会。赵高害怕扶苏继承皇位，因为他知道扶苏对自己很厌恶。扶苏与手握兵 权的大将蒙恬关系亲密，蒙恬的弟弟蒙毅平时经常流落出对赵高的不满。相反，胡亥却跟随赵高学过书法与法律，有师生之谊，如果胡亥能够继位，那么赵高必将得 到重用。
赵高权衡之后，决定冒险扣留秦始皇遗诏，进而谋划胡亥继位，以保住自己的地位。为了达到目的，赵高向李斯套近乎，列举立胡亥 当皇帝的种种好处，争取到李斯的支持，然后与李斯、胡亥一道，诈称始皇遗诏，立胡亥为太子，并恶毒地伪造了令扶苏与蒙恬自杀的遗诏。扶苏与蒙恬接到诏书后 被迫自杀，稀里糊涂地成了赵高“沙丘之谋”的牺牲品。
偷梁换柱成功后，赵高高兴地回到了咸阳，随后向天下宣布了秦始皇驾崩的消息，胡 亥宣布即皇帝位，称秦二世。赵高拥戴秦二世上台有功，受到了胡亥的宠信，被任命为中书令，身居列卿之位，成为朝中的实权人物。为了堵住众大臣与诸皇室公子 对矫造诏书的怀疑与不满，赵高与胡亥展开了残酷无情的诛杀。继扶苏、蒙恬之后，蒙毅、右丞相冯去疾、将军冯劫等大批功臣都纷纷以莫须有的罪名被处死，而且 还有难以数计的人被株连。与此同时，赵高与胡亥对皇室诸公子、公主也不放过，杀死了12位公子和10位公主。公子将闾在被逼自杀前，仰天大呼：“我无罪 ——”然后与其兄弟三人流着眼泪拔剑自杀。自此以后，大臣凡是进谏者均以诽谤罪论处，更有甚者，百姓面色不好也要治罪。整个国家，人人自危，天下处于一片 恐怖之中。
每杀死一名大臣，赵高便安插自己的亲信补缺，很快许多要职都为赵高的亲信所把持。在赵高的愚弄下，本来安于享乐的秦二世更 加纵情酒色、怠于政事，进而为赵高胡作非为、欺上瞒下创造了有利条件。此时朝廷统治腐败，百姓的赋敛、徭役相当沉重，加上阿房宫之类庞大工程的修建更使民 穷财尽，农民起义随之暴发。可秦二世在赵高的蒙蔽下对岌岌可危的局势一无所知，继续过着花天酒地的腐朽生活。
秦二世荒淫愚昧，而手握 重权的丞相李斯还是清醒的。李斯在秦始皇统一六国及其后建立封建中央集权的过程中，立下了不少功劳，因而备受秦始皇的重用。李斯又是“沙丘之谋”的参与 者，秦二世对他颇为宠信。陈胜、吴广起义爆发后，李斯基于对 秦朝统治的忠心，曾多次上书进谏但毫无成效。
赵高一方面担心秦二世了解朝 局后会追究自己的责任，另一方面也将李斯视为其专擅朝政的障碍，因而便把矛头对准了李斯。赵高善于察言观色，他对胡亥的性格了如指掌，他设计了一个陷害李 斯的绝妙圈套。他先对李斯说：“如今盗贼猖狂，你想不想劝谏皇上？”李斯说：“我很想劝谏劝谏皇上，可一时找不到机会。”
这时，赵高 表示他负责给李斯制造劝谏的时机。于是，赵高故意在秦二世玩兴正高、最烦人打扰的时候，让李斯进谏。几次之后，胡亥开始讨厌起李斯。赵高见时机一到，就搬 弄是非，说李斯因未能封王而心存不满，甚至诬蔑李斯的儿子与陈胜等起义军有关连。胡亥偏听偏信，赵高又操纵了对李斯的刑讯过程，最终如愿以偿地把李斯父子 腰斩于刑场，李斯三族以内的人也因受株连而被尽杀。
赵高杀死李斯后，当上了第二把手，官拜中丞相，事无大小都由他裁决。起义军距咸阳 已不足百里时，胡亥才认识到形势的严峻。他任少府章邯为统帅，率在骊山服徭役的20万刑徒强行编入军队，用以镇压起义军。这些缺乏训练，又深怀不满的刑徒 们一击即溃，章邯率军投降，秦王朝的武装基本瓦解。
面对秦王朝即将垮台的危险局面，赵高不仅不思挽救之策，反而想乘势把胡亥搞掉，自 己当皇帝。为了检验群臣对他篡位的态度，他导演了一出“ 指鹿为马”的丑剧。有一天朝会上，赵高牵来一只鹿献给胡亥，说：“皇上，我送你一匹马。”胡亥以为 赵高开玩笑，询问左右大臣：“这是马吗？”大臣们慑于赵高的淫威，有的说是马，有的沉默，也有个别的说是鹿。事后，赵高把说鹿的大臣都杀死了。从此，朝中 无人不害怕赵高，对他的话一句也不敢反驳。
农民起义已严重危及到秦朝的统治，怠于政事的胡亥对此有所察觉，对长期专权的赵高产生了不 满。坏事做尽的赵高害怕胡亥追究他的过失，决定先下手为强，利用自己掌握的宫内外大权，派亲信强迫胡亥自杀。赵高完全操纵了秦国的政局，但他没敢直接当皇 帝，于是立胡亥之子公子婴为秦王。
秦王子婴知道赵高是把自己当傀儡，尽管秦朝将灭，他也不愿意赵高的目的得逞，便开始周密谋划，杀死赵高。一天，赵高督促子婴到宗庙受玺，子婴令早已埋伏好的手下人挥剑杀死了赵高，结束了赵高罪恶滔天的一生。随后，子婴素车白马，手捧玉玺向 刘邦投降，至此秦朝灭亡。