胡亥登上帝位之前就害死了自己的哥哥扶苏。胡亥和赵高、李斯一起伪造了诏书送到在北面边境戍守的扶苏和蒙恬处，假诏书斥责扶苏和蒙恬戍边十几年，不但没立战功，相反还屡次上书肆意非议朝政。扶苏更是对不能回京城做太子而耿耿于怀，怨恨不已，所以对扶苏赐剑自刎。蒙恬对扶苏的行为不进行劝说，实为对皇帝不忠，也令自尽。
扶苏听了诏书，流着泪想要自刎，蒙恬毕竟比他有些经验，劝他向皇上申诉，如果属实再自刎也不晚，但扶苏却说：“父皇让我死，还有什么可申诉的呢？”说完含泪自尽。而蒙恬却据理力争，不肯自裁，使者见他不听从诏命，就将他投入阳周（现在陕西子长北）的监狱里。
做皇帝后，对其他众多的兄弟姐妹更是残忍有加，毫无人性。
胡亥屠杀自己兄弟最残忍的是在咸阳市（市即古代城市中的商业区）将十二个兄弟处死。另一次在杜邮（现在陕西咸阳东）又将六个兄弟和十个姐妹碾死，刑场惨不忍睹。将闾等三人也是胡亥的兄弟，最终也被逼自尽。他们三个人比其他兄弟都沉稳，胡亥找不出什么罪名陷害，就关在了宫内。等其他许多的兄弟被杀后，赵高派人逼他们自尽，将闾他们对来人说：“宫廷中的礼节，我们没有任何过错。朝廷规定的礼制，我们也没有违背，听命应对，我们更没有一点过失，为什么说我们不是国家忠臣，却要我们自裁？”来人答道：“我不知道你们为什么被定罪处死，我只是奉命行事。”将闾三人相对而泣，最后引剑自刎。
在胡亥的众兄弟当中，死得名声好一点的是公子高。他眼看着兄弟姐妹们一个接一个被胡亥迫害致死，知道自己也难逃厄运。但逃走又会连累家人，于是下决心用自己的一死来保全家人的安全。他上书给胡亥，说愿意在骊山为父亲殉葬。胡亥很高兴，又赐给他十万钱。
除了兄弟姐妹，胡亥对其他不听话的文武大臣也不放过。首先迫害的是蒙恬兄弟俩，开始胡亥想继续用他们兄弟俩，但赵高害怕他们对自己构成威胁，就向胡亥造谣说，秦始皇原来曾想立胡亥做太子，但蒙恬的兄弟蒙毅极力阻止，秦始皇这才打消了立他做太子的念头。胡亥却信以为真，不但没有释放蒙恬，还将蒙毅也囚禁在代郡（现在河北省蔚县东北）的监狱中。后来，胡亥派使者逼蒙毅自尽，然后又派人到阳周的监狱中逼蒙恬自杀，蒙恬开始不肯，声辩说要见胡亥，请他收回诏命，使者不许，蒙恬见生还无望，只得服毒自尽。
对其他的大臣，胡亥在赵高的唆使下，也大开杀戒。右丞相冯去疾和将军冯劫为免遭羞辱而死，选择了自尽。在杀死大臣的同时，赵高将自己的亲信一个个安插进去，他的兄弟赵成做了中车府令，他的女婿做了都城咸阳的县令，都是要职，其他朝中的要职也遍布赵高的党羽。胡亥只知道自己享乐，对赵高的这些阴谋动作毫无防备，最终死在了赵高之手。
杀了许多朝中的大臣，赵高还不满足，又寻找机会唆使胡亥对地方官吏也下毒手。在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥效法自己的父亲秦始皇，也巡游天下。南到会稽（现在的苏州），北到碣石（现在河北昌黎北），最后从辽东（现在辽宁的辽阳）返回咸阳。在巡游途中，赵高阴险地对胡亥说："陛下这次巡游天下，应该趁机树立自己的威信，把那些不听从的官吏诛杀，这样您才能有至高无上的威信。"胡亥不问青红皂白，就连连下令诛杀异己，结果弄得大臣们惶恐不安。赵高实际上把年轻无为的胡亥当成了扩张自己权势的工具。
对于李斯这个原来的盟友，赵高也没有放过，借胡亥之手除掉了这个对手。赵高设计使胡亥对李斯不满，然后又找机会向胡亥诬陷了李斯三个罪名：一是李斯原来参与了拥立胡亥即位，但后来总抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王。
二是李斯的儿子李由做三川郡守，而陈胜作乱经过三川郡时，李由却不积极镇压，因为他和陈胜是邻县的同乡。听说李斯和陈胜他们也通过讯息。三是李斯作为丞相，权利过大，超过了皇帝，但还不满足，似乎有异心。
胡亥听了赵高的话，想抓李斯，但又没有真凭实据，就先派人监视李斯。李斯听到消息，就上书揭发赵高的劣迹。胡亥却不肯相信，反而将书信给赵高看。赵高知道和李斯是你死我活的斗争，就进一步地罗织罪名诬陷李斯。胡亥将李斯抓捕，交给赵高负责审理。
赵高自然不肯放过这个难得的机会，对李斯用尽了酷刑，逼李斯认罪。李斯无法忍受酷刑折磨，只得屈打成招。赵高拿着李斯的供词上报胡亥，最后，李斯在公元前208年，即胡亥即位的第二年，被处以极刑：先是黑京面（即在脸上刺字，是秦朝的一种侮辱刑），然后劓（即割鼻子，也是秦的一种酷刑），砍断左右趾（即砍掉左右脚），又腰斩（拦腰斩断），最后是醢（音海，即剁成肉酱），这在当时是最为残忍的一种处死方式，叫做“具五刑”，即用五种刑罚处死。李斯的一家也同时被杀。赵高后来也为自己的残忍付出了代价：两年后被秦王子婴诛杀。