一种观点认为秦始皇死于惊恐劳累和外伤诱发结核性脑膜炎。
持这种观点的理由是：关于秦始皇之死，《史记》记述很多，分别见于《秦始皇本纪》、《李斯列传》、《蒙恬列传》等处，死因已明，无可置疑。
秦始皇自幼有疾，所以体质较弱。他为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决;每日批阅文书一百二十斤，工作极度劳累;加以巡游中七月高温，以上诸因素并发，促使他在途中病发身亡。至于他死于何病，有人认为他死于癫痫。癫痫发作一般分四个时期：起初头晕、胃部不适，继尔突然意识丧失，隔肌痉挛，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暂停，然后全身肌肉抽动、口吐白沫，最后数十分钟才能清醒。郭沫若根据《史记当车赶到沙丘后第二天，赵高、李斯发觉秦始皇已死去多时。秦始皇小时候患过软骨病和气管炎，壮年时患上癫痫（俗称羊角风），且经常发作。
公元前218年，秦始皇求仙药巡游来到阳武（今河南省原阳县境）的博浪沙附近，突然一声怪响，飞来一只大铁锤打在他身后一辆副车上，车被砸得粉碎。这是被人行刺所致。秦始皇惊恐症自此而起，以后便经常梦见与海中怪兽怪鱼作战，无以宁日。公元前211年，东郡（今河南濮阳）发现刻有始皇帝死而地分字样的陨石，秋天又发生使者被仙人截留，告之今年祖龙死的事件，就更加重了他的恐惧心理。在相卜者的指点下，他于公元前210年去作第五次巡游，一是为消灾避难，二是求不老之药。此次长途跋涉终使他累倒，在返回咸阳途中癫病发作，头部撞在座位侧边用来消暑的青铜冰鉴上，以致将冰鉴打翻，冰块四溅。于是，早年集聚于脑部的结核菌开始加剧活动，使之头痛、眩晕、发烧，而且消瘦得厉害和时常便秘、呕吐。由于当时受医疗技术的限制，此种外伤诱发的内在疾患，仍属绝症。加之长途劳累体制虚弱，更促成了病情的加重，故秦始皇死于沙丘，是多种因素促成的。
另一种观点认为他死于宫廷政变。
持这种观点的人主要是从记载秦始皇死亡情况的史书来推敲，发现了可疑之处。且持这一观点亦有胡亥、赵高主谋之争。
胡亥主谋之说。
代表这种观点者当属郭沫若。他认为秦始皇是被少子胡亥所害。其理由是：其一，秦始皇虽然病倒，头撞在青铜冰鉴后，大脑与脑膜和前头骨发生了冲击，结核菌的威势乘着这外伤便突然地急进了起来，但不一定马上会死，大约在两三个礼拜内便要死的。这期间，从沙丘完全可以走到咸阳，而不应倒下几天便丢命。这便是问题的关键。其二，当时秦始皇虽然发烧，但意识还比较清楚。他回想起当初疏远公子扶苏和功臣蒙恬，心中很过意不去。为了稳定秦王朝，他便避开与之同游的李斯和狂妄自大的胡亥，亲笔写下了木简遗诏与苏扶：朕巡天下，祷词名山诸神，以延寿命，不幸归途疾发。
今命在旦夕，其以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬。此诏却让赵高派人专送上郡。赵高便与李斯串通，主张立胡亥，暗中把诏书改为赐死扶苏。蒙恬和以兵属稗将王离。因为扶苏、蒙恬当权后，他们不会有好下场。可是，他们没有料到，在他们怕秦始皇再次清醒过来而未敢将诏书送出时，秦始皇在沙丘过了一夜便死去了。他们第二天早上打开温凉车，看见始皇的右耳流着黑血，不知什么时候早已经硬得和石头一样了。郭沫若认为，这除了胡亥一人而外，连李斯、赵高都不知道，假如到了现代，解剖的小刀是可以发现出秦始皇的右耳里边有一条三寸长的铁钉的，故胡亥为争夺皇位暗害了秦始皇。
赵高主谋之说。
有学者认为，实际上赵高进行谋害的可能性比胡亥大，因为诏书、玉玺都在赵高手中，继承王位的决定权也掌握在他与李斯手中。而胡亥即使弑父，如果得不到赵高、李斯的配合，不仅得不到王位，反而有杀身之祸。而赵高常随侍在皇帝左右，趁机行事不露痕迹，所以比胡亥方便得多。
赵高的最终目的是要做皇帝，而他不能支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，对他来说是天赐良机，只有在秦始皇死后，他才能假传遗诏，一步一步实施他的计谋。
秦始皇死后，赵高采取了说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，假造秦始皇发布诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭。为遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鱼装在车上，迷惑大家。到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，李斯依旧做丞相，但是朝廷的大权实际上落到了赵高手中。赵高阴谋得逞以后，开始对身边的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路，李斯发觉赵高阴谋后，就上书告发赵高。秦二世胡亥不仅偏袒赵高，并且将李斯治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他可以出入宫禁，特称中丞相。
由此可见，秦始皇之死，导演是赵高，而扶苏、蒙恬、蒙毅、李斯、胡亥等就是被他支配的牺牲品。
关于秦始皇的死亡，历史上众说纷纭，两千多年来屡有争议。到底是司马迁笔误还是他故意所为，给后人留下千古悬念，至今仍然无从考证。