秦始皇做了皇帝之后，虽然希望皇位能万世万代地传下去，但他自己还是想长生不老，于是就千方百计地寻求仙丹妙药，因此，在统一全国之后，秦始皇经常出巡，这样也能向天下人炫耀自己的文治武功。没有想到，他的性命就坏在了为了求仙丹的出巡路上。
在统一的第二年，秦始皇曾经出巡过北面，当时主要是为了抵御匈奴，鼓舞士气。他全国性的出巡一共有四次，第一次是在统一全国后的第三年，在第四次，秦始皇死在了出巡回来的路上。
现在，许多地方还存有秦始皇出巡时留下石刻，如著名的泰山上的石刻，这些石刻主要是为秦始皇歌功颂德，宣传自己统一国家、进行各项改革的历史功绩。
为了找到神仙，求得仙药，秦始皇的出巡总是到海边去，因为他听说神仙总是在海边出现。到碣石（现在的河北昌黎）一次，到成山（现在山东成山角）两次，到琅邪和之罘三次，就是因为这些地方传说是神仙常来登陆的地点。每到一个地方，秦始皇都要派很多的方士去求仙找药，著名的徐福东渡日本就是秦始皇所派，现在日本有的学者甚至认为徐福就是日本的一代天皇。
到了公元前的120年，即秦始皇三十一年，秦始皇开始了他的死亡之巡。他率领大队人马，从都城咸阳出发，直奔南方的云梦（现在的洪湖和洞庭湖地区），并到九嶷山祭祀了祖先舜。接着，乘船东进，在丹阳（现在安徽当涂）上岸，到了钱塘（现在浙江杭州），又向西渡江登会稽山，祭祀了治水的大禹，然后刻石于会稽山。下山后，从吴中（现在江苏吴县）北上，继续他的求仙之旅。为了能见到神仙，秦始皇一直是沿着海边北上，但总是一无所获，最后，失望的秦始皇只得往回返，没想到在平原津（现在山东平原县）就一病不起。
随行的赵高、李斯和胡亥等人知道秦始皇时日不多，但因为秦始皇忌讳说“死”字，所以没有人敢向他问身后的国事如何安排。随着病情越来越重，秦始皇也意识到生命到了极限，便留下了遗诏，要长子扶苏奔赴咸阳主办丧礼，并继承皇位。诏书放在任中车府令的赵高那里，还没有等诏书送出，秦始皇便在公元前210年的七月暑热季节，在沙丘平台（现在河北广宗境内）病死了。
秦始皇死时仅五十岁，他在秦王位共二十五年，称皇帝十二年，总共三十七年。
为了防止秦始皇的儿子们争夺皇位而导致天下大乱，李斯封锁了消息，将秦始皇的尸首放在车里继续向咸阳赶路，但热天中尸体开始腐烂，散发出臭气，为了掩盖，李斯让每辆车上都装一石鲍鱼，用鱼臭掩盖尸体的腐臭。
赵高比李斯奸诈，他为了自己专权，竟借扶苏不喜欢李斯的事实来蛊惑李斯和他一起篡改了诏书，让胡亥继承了皇位。同时假造圣旨让扶苏自尽。胡亥即位后就是秦二世。
同年九月，秦始皇被葬在骊山墓中。墓高有五十丈，像座山陵一样。皇帝原来的墓都是依山而建，所以叫陵墓，后来，皇帝的墓不都依山而建，而是建成山丘一样高，所以，“陵”除了指小山外，就是指皇帝的墓了。按照规定，皇帝的墓可以建九丈高，但至高无上的皇帝陵墓总是超过这个高度。至于百姓的墓，不但要称为“坟”，还限制在三尺以下，否则就是触犯法律，要受处罚。其他大臣们的坟墓也有规格限制，不能随便超越。
秦始皇的骊山墓建得很豪华，因为墓室很深，有泉水渗进，为了阻止泉水，便用铜汁浇铸。墓顶则用无数珠宝镶嵌，做成日月星辰的样子，底部用水银做成江河湖海的样子。墓室里还有文武百官排列两边。一切都仿照在世时的样子。为了防止偷盗破坏，墓中遍设机关，如有人进入，弓箭会自动发射。
秦始皇的陵墓就在陕西临潼县的东面五公里远的下河村附近，经过测量，墓高55.5米，周长2公里。
秦二世即位后，残暴的统治不在其父亲之下，仅仅三年，不但秦二世被赵高所杀，秦的江山也在风雨中分崩离析，秦始皇想传到千代万代的王朝仅到二世便结束了，这真应了那句话“有再一再二，没有再三再四”。