赵高是赵国的宗室的远亲（也有说是秦国宗室的远亲），家族败落后流亡到秦国。赵高的母亲因为触犯刑法，导致身体部分残缺，后面被收入隐宫——秦朝专门收容刑满释放的囚犯的地方。赵高兄弟都是在这里出生的。秦始皇看赵高为人勤奋，就让他任中车府令，管皇帝的车马，并且还让赵高教胡亥断案。赵高本就是个察言观色、逢迎献媚的高手，很快就让秦始皇和公子胡亥对他另眼相看，即使赵高又一次犯下重罪，蒙毅刚正不阿想要处置，还是被赵高用花言巧语哄了秦始皇，不仅没有治罪，反而官复原职。
公元前210年，秦始皇病倒在第五次出巡的途中。他虽怕死，但也知道目前最为重要的事情是立储。秦始皇将公子们都比较了一番，觉得公子扶苏堪当大任，于是召来赵高，让他传旨扶苏，让扶苏将上郡的事交给蒙恬，然后回咸阳主持始皇的典葬大礼，这在某种程度上已经肯定了公子扶苏继任的资格。可赵高私自藏匿诏书，并联合李斯压下了始皇驾崩的消息。赵高带着诏书见胡亥，怂恿胡亥篡位。赵高利用李斯的弱点，逼得李斯联合胡亥篡位，并捏造诏书，以不忠不孝的罪名赐死公子扶苏和蒙恬。
后胡亥登基为秦二世，在赵高的撺掇下，荒淫于后宫，李斯被害之后，赵高可谓是秦国真正的皇帝，直到刘邦攻打秦国，赵高被胡亥怀疑，他反而逼死胡亥，扶持子婴，结果却死于子婴之手，并株连三族。秦二世胡亥时期，特别是李斯逝世后，赵高成了秦国的丞相之后，他野心勃勃，不甘于屈居人下，成天想着篡夺帝位，但是赵高平日里结党营私，贪赃枉法，朝臣中并不是所有人都是向着赵高的。于是赵高想了一个办法来判断哪些人是反对他的。
一日朝堂之上，赵高牵来了一头鹿，说是得了一匹千里马，要进献给陛下。胡亥虽然年幼，但不至于鹿马不分，奇怪的问赵高明明是一头鹿，为什么丞相说是千里马呢？赵高俯首作揖，说这明明就是一头千里马，陛下若是不信我，大可以问问满朝文武。于是，赵高便看向站在朝堂上的一众大臣：众大臣认为，是鹿是马？
被赵高这么颇具威胁的一看，一些胆小的压根就不敢出口，因为他们不知道赵高的用意，怕一出口就招来杀身之祸，于是只能缩在一边，而一些正直的大臣，平日里便看不惯赵高的作风，自然说是鹿。而另一些大臣，平常迫于赵高的淫威，不敢轻易得罪赵高，或者本就与赵高有勾结的人，自然顺着赵高的话说：这明明是一匹千里良驹。
胡亥毕竟年幼，很容易蒙骗，所以荒诞的指鹿为马竟然蒙混过关，成了颠倒黑白的典型。而事后，赵高大肆打压那些说实话的大臣，为了诛杀这些人，他可谓是无所不用其极。导致后期秦国朝堂上，几乎成了赵高的一言堂，胡亥真正成了傀儡。