秦帝国建立以后，随即而来的首要问题就是如何从管理一个诸侯国到管理一个一统地帝国的体制问题。是否沿用分封制？李斯建议赢政废除了造成诸侯分裂割据、长期混战的分封制，实行郡县制。把全国分为36郡（后增加到41郡），郡下设县、乡，归中央直接统辖，宫吏由中央任免。
在中央设三分、九卿，分职国家大事。这一整套封建中央集权制度，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根。秦帝国统一后，由于过去各诸侯国长期分裂割据，语言、文字有很大差异，对于国家的统一和经济、文化的发展极端不利。李斯积极地向秦始皇提出了统一文字的建议，并亲自主持这一工作，他简化字形，整理部首，形成了笔画比较简单、形体较为规范，而且便于书写的小篆，作为标准文字，推行全国。李斯还在统一律法、货币、度量衡和车轨等方面积极地向始皇帝赢政献计献策。
李斯为巩固刚刚建立的秦帝国的威严；为打击儒生以古非今、诽谤朝政的倒行逆施。李斯这位推崇法家思想的丞相书写下了焚书坑儒这篇大作。
公元前210年，秦始皇率领大队人马，继续他的求仙之旅。没想到在平原津就一病不起，药石无灵，病死于沙丘平台。李斯为保全自己的既得利益，附和赵高伪造遗诏，立少子胡亥为帝，同时假造圣旨让扶苏自尽。害人终害己，赵高篡权后又施展阴谋，诬陷李斯谋反，将其腰斩于市，从而为李斯画上了一个句号。
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