始皇三十七年（公元前210年），被称为“千古一帝”的秦始皇死于他第五次东巡途中。或许秦始皇注定是一名历史上的争议颇多的人物，他的死如他的身世以及此雄才大略，同样引起了后人的争议。目前史学界有两种截然不同的观点，一说死于疾病，一说死于非命。
持第一种观点的人认为，关于秦始皇之死，《史记》记述很多，分别见于《秦始皇本纪》、《李斯列传》、《蒙恬列传》等处，死因已明，无可置疑。公元前218年，秦始皇东巡时遭人行刺，身后的一辆副车被刺客用重锤砸得粉碎。随后，又发现了刻有“始皇帝死而地分”的陨石和出言“今年祖龙死”的“仙人”。秦始皇很迷信，这些现象使他感到恐惧不安。为了消灾避难，寻找长生不老药，秦始皇听从了一名相卜者的建议，准备第五次巡游。然而由于一路劳顿，秦始皇到平原津（今山东平原附近）就病倒了。赵高奉命写遗书，给受命监军河套的秦始皇长子扶苏：“与丧命咸阳而葬。”信还未发出，秦始皇就死在沙丘行宫（今河北广宗附近）。
据《史记》记载，秦始皇自幼有疾，所以体质较弱。他为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决;每日批阅文书一百二十斤，工作极度劳累;加以巡游中七月高温，以上诸因素并发，促使他在途中病发身亡。至于他死于何病，有人认为他死于癫痫。癫痫发作一般分四个时期：起初头晕、胃部不适，继尔突然意识丧失，隔肌痉挛，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暂停，然后全身肌肉抽动、口吐白沫，最后数十分钟才能清醒。
郭沫若根据《史记・秦始皇本纪》记载“秦王为人蜂准，长目，鸷鸟膺，豺声，少恩而虎狼心……”推测秦始皇幼时患有软骨症，时常患着支气管炎，所以他长大后胸部和鸷鸟一样，声音似豺狼，后来由于政务繁重，引发脑膜炎和癫痫等病症。后来秦始皇渡黄河，癫痈病发作，后脑壳撞在青铜冰鉴上，加重了脑膜炎的病情，人处于昏迷状态;当车赶到沙丘后第二天，赵高、李斯发觉秦始皇已死去多时。
持第二种观点的人从几篇有关秦始皇死亡情况的史书推敲，发现了可疑之处。赵高是一名宦官。他的父母都是秦国的罪人，他的父亲受秦宫刑，母亲是一名官奴婢。赵母在秦宫中生下赵高兄弟几人，都是生而为奴。后来秦始皇听说赵高身强力壮，懂点“狱法”，提拔他为中车府令。
赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。这次出游随从人员主要有赵高、李斯、胡亥等人，上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙恬的亲弟弟，扶苏的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣返回边关。从突然的人事变动来看，这似乎是赵高等人的计谋。
因为蒙恬领兵30万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇的身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目;加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后后因秦始皇赦免，赵高才恢复官爵，赵高从此对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高在秦始皇遣病重时遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施清掉了一块绊脚石。
秦始皇死后，赵高采取了说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，假造秦始皇发布诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。