赵高本是秦国某位国君之后，他的父亲是秦王的远房本家，因为犯罪，被施刑，其母受牵连沦为奴婢，赵高弟兄数人世世卑贱。秦始皇听说他身强力大，又精通法律，便提拔他为中车府令掌皇帝车舆，还让他教自己的少子胡亥判案断狱。由于赵高善于观言察色、逢迎献媚，因而很快就博得了秦始皇和公子胡亥的赏识和信任。有一次，赵高犯下重罪，蒙毅不敢阿法，要按律处他死刑，秦始皇却赦免了他并复其原职。
助胡亥篡位
公元前210年（秦始皇三十七年）十月，秦始皇在第五次出巡的途中病倒了。秦始皇召来兼管着皇帝符玺和发布命令诸事的赵高，让他代拟一道诏书给长子扶苏。当时扶苏正监军在上郡（今陕西榆林东南），始皇命他将军事托付给蒙恬，赶回咸阳主持丧事。诏书封好后，始皇吩咐赵高火速派使者发出，岂料老奸巨猾的赵高假意允诺着，暗中却扣压了遗诏。
七月丙寅，秦始皇驾崩于沙丘平台（今河北广宗西北太平台）。丞相李斯鉴于皇上死于宫外而太子又未确立，害怕天下人知道真相后大乱起来，也担心秦始皇的诸多儿子纷纷起来争夺皇位，于是封锁了消息，将棺材置于韫辕车（古代可以卧的车，有窗户，闭之则温，开之则凉，后也用作丧车）内，队伍所经之处，进献食物、百官奏事一切如故。因此当时除了随行的胡亥、赵高和五六名宠幸之臣知晓始皇已逝外，其余的人均被蒙在鼓里。
一天傍晚，车队停下住宿。赵高觉得时机已到，便带着扣压的遗诏来见胡亥，劝他取而代之：“而今大权全掌握在你我和丞相手中，希望公子早作打算。”胡亥早就梦想有朝一日能够登上皇帝的宝座，只是碍于忠孝仁义而不敢轻举妄动。现在听赵高一番贴心之语，蓄蕴已久的野心不禁蠢蠢欲动起来，但仍还有些犹豫，叹息道：“父皇病逝的消息还没有诏示天下，怎么好就去麻烦丞相呢？”赵高早已摸透了他的心思，胸有成竹地说：“公子不必再瞻前顾后，机不可失，时不再来。这事没有丞相的支持不行，臣愿替公子去与丞相谋划。”胡亥正求之不得，立即答应了。
李斯是秦朝开国元老之一。他跟随始皇多年，协助始皇统一天下，治理国家，因而在朝中享有很高的声望。赵高看出：只有争取到李斯，篡位之事才有可能成功。为此，他颇费了一番心计。赵高了解到李斯本出身布衣，正是因为不堪卑贱穷困才效命于秦始皇，而今虽然位居三公，享尽荣华富贵，但依然时时为自己的未来担忧，唯恐有一天眼前的一切会化为泡影。于是，他决定抓住李斯这个性格弱点发动进攻。
赵高径直找到李斯，有恃无恐地对他坦言：“皇上驾崩一事，外人无从知道，给大公子扶苏的诏书及符玺也在我那里，定谁为太子，全在丞相与高一句话，丞相看着办吧！”
李斯大惊，听出了他想篡诏改立的意图。当下断然拒绝，义正辞严地说，“如此大逆不道的话，你怎么说得出口！李斯本来出身低微，幸得皇上提拔，才有今日的显贵。皇上现今将天下存亡安危托付给你我，怎么能够辜负他呢！”
赵高见正面游说无效，便一转话锋，问道：“丞相，依你之见，在才能、功绩、谋略、取信天下以及扶苏的信任程度这几方面，你与蒙恬将军谁强呢？”这句话正触到李斯的痛处，他沉默半晌，黯然地说：“不及也。”赵高装出十分关切的样子，进一步试探道：“丞相是个聪明人，其中的厉害关系恐怕比高看得更清楚。大公子一旦即位，丞相之职必定落人蒙恬之手，到时候，你还能得善终吗？胡亥公子慈仁敦厚，实乃立嗣的最佳人选，希望丞相仔细度量度量。”