1657年，吴三桂以平西大将军的身份，领军南征云南，攻打南明最后一个政权——永历政权。
永历帝对吴三桂进行了拉拢，多次写信给他，劝告他养贼自重，不将自己赶尽杀绝。吴三桂一概不听。在吴三桂看来，清廷统一中原的大趋势基本已成定局，自己应该“识时务者为俊杰”，为清廷卖力血拼，挣得一笔政治资本，这样才能在清廷统一后获得一席之地。
吴三桂不会奢望清廷会像重用范文程、洪承畴那样重用自己，他也不一定对在朝廷中任职感兴趣。事实上，吴三桂早就有了打算。他要学习明朝初期的西平侯沐英，世代镇守云南，为大明王朝守住西南国门。
因此，吴三桂拒绝了永历帝的拉拢，对他进行穷追猛打。甚至当永历帝逃到缅甸后，还极力说服清廷，出兵缅甸，将永历帝抓回来，以一根弓弦将他勒死。
吴三桂杀死永历帝后，进入了人生巅峰。他被封爵为亲王，开藩设府，坐镇云南，统辖云南、贵州两地，掌握军政大权。他的儿子吴应熊也迎娶皇太极第十四女和硕恪纯长公主，成为驸马，加封少保兼太子太保。
但是，康熙皇帝即位后，清廷就着手裁减吴三桂的权力。首先是缴了他的平西大将军印信，收回兵权；随后又“截其用人题补之权，迁除悉归部选”，收回用人权；最后又下令“平西藩下逃人，俱归有司审理，章京不得干预”，收回司法权。
三下两下，吴三桂手中的权力就所剩无几。这就完了吗？并没有。1673年，康熙皇帝先后批准了平南王尚可喜和靖南王耿精忠的撤藩报告。吴三桂见状，以退为进，假惺惺地向朝廷提出撤藩报告，希望朝廷慰留。康熙皇帝将计就计，当即决定批准。同时，康熙皇帝派人迅速奔赴云南，雷厉风行地办理撤藩事宜。
吴三桂顿时傻眼了。他可万万没想到，康熙皇帝是如此地无情，一招就将他逼到死角。吴三桂不甘心失败，决定发起反击，于当年11月打着“兴明讨虏”的旗号，起兵反叛清廷。虽然最初吴三桂连克城池，进展顺利，但回过神的清军稳扎稳打，用了8年时间平定了吴三桂引发的“三藩之乱”。
吴三桂想为清廷世代镇守云南，为何不被清廷所允许？大致有三点原因。
与朱元璋将藩王分封到各地不同，清廷虽然封了许多亲王和郡王，数量远在明朝之上，但没有将他们分封到各地。清廷王爷不能随意离开京城。除非是为皇帝出差办事，以钦差大臣的身份离开北京，否则都只能在京城老老实实地呆着。至于像明朝藩王那样拥有地盘、军队，更是门儿都没有的事情。这样做的好处就是将所有权力集中到皇帝一人手中，决不允许任何他分权。
当初吴三桂、尚可喜、耿精忠被封为藩王，分别镇守云南、广东和福建，是因为那时候是非常时期，必须依赖他们平定天下。一旦清廷的统治稳定下来，撤藩就成了大势所趋。
清廷在入关前后一段时间，大胆启用汉人，对汉人大臣基本做到了一视同仁。如范文程深受皇太极信任，参与制定了许多重大军政决策。当范文程去世后，康熙皇帝还亲自为他书写祭文。再如洪承畴，投降清廷后得到重用，官至太子太保、兵部尚书兼都察院右都御史，入内院佐理军务，授秘书院大学士， 成为清朝首位汉人宰相。
但是，随着清廷统治的稳固，汉人大臣在朝廷里的地位就不断下滑，动不动就成为满人大臣弹劾攻击的对象。就连在早朝时，满人大臣和汉人大臣都没有站在一起，而是满人大臣在前，汉人大臣在后。可想而知，清廷怎么会容许汉人大臣在各地拥兵自重、分踞一方呢？因此，不管谁当皇帝，吴三桂、尚可喜、耿精忠三人撤藩都是迟早的事情。