李定国，早年追随张献忠参加明末农民起义。十七岁的时候，已经成为张献忠手下第二号大将！统帅两万精兵追随张献忠进入四川、湖北，一度射杀明军上将张令。二十一岁（崇祯十四年）的时候，奉命奇袭襄阳，擒获明朝亲藩襄王。崇祯十七年，张献忠称制，李定国受封安西将军，位仅次于孙可望，是大西政权的第三号人物。时年不过二十四岁。
李定国少年英武，军中称之为万人敌和小尉迟，张献忠战死后，李定国随孙可望转战滇、黔，建立了以昆明为中心的著名的四将军政权，李定国称安西王。特别是李定国忍辱负重、尊重孙可望的国主地位，为巩固云南基地立下汗马功劳，他率兵历时三个月擒获作乱滇省的沙定州，使得滇省大安，也因此有了资本可以和满清、南明进行周旋。
李定国最早提出联明抗清，并且主张进占巴蜀、饮马长江。然而，孙可望只为个人打算，他对于李定国功高明显十分嫉妒，曾经借口他事责打李定国，李定国以大局为重 ，没有计较，此后，孙可望公开叫价要求南明方面封他为秦王，李定国深不以为然。公元1649年（明永历三年、顺治六年），李定国亲率部队，一鼓荡平贵州，使滇省、黔省联成一片，声威大震！
公元1652年（明永历六年、清顺治九年），清军南下，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，进攻贵州，命吴三桂由嘉定（四川乐山）出叙州（四川宜昌）进攻川南。清廷的目的是要用两路夹击之策，实现对大西军抗清基地的包围。面对紧迫局势，李定国给孙可望写信，要求出兵湖广，粉碎清兵围剿。孙可望表示同意，决定大西军兵分两路出击，北路军以刘文秀为主将，白文选、王复臣为副将，进攻四川；东路军以李定国为主将，马进忠、冯双礼为副将，进攻湖南。孙可望则统率驾前军留守滇黔，大西军从此开始与清军主力正面交锋。李定国请缨抗战，率军出全州，约法五条：不杀人、不奸淫、不抢财货、不宰耕牛、不放火，有力地保证了军纪和部队战斗力。
五月，北路军连克沅（湖南芷江）、靖（湖南靖县）、武岗诸州。镇守宝庆（湖南邵阳）的清将沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德从桂林分兵救援。李定国抢在援敌之前，从枫木岭渡江直取宝庆，消灭清军五千。六月，李定国出兵祁阳，准备夺取广西的门户全州，消灭桂林孔有德。他兵分三路，由冯双礼率左路取全州，张胜率右路攻严关（广西兴安县严关乡），自己亲率一路攻桂林外围据点，然后三路合攻桂林。在桂林之役中，大西军勇猛顽强，采取速战速决的传统战术。左路出奇制胜，很快攻克全州，李定国当机立断，命令部队勿入全州，与自己合兵推进，直趋严关。这个决策为取得桂林大捷打下了基础。六月三十日，清军来夺严关，大西军奋勇抵抗，象亦突阵，王师大奔，死亡不可胜计，横尸遍野。七月初一，孔有德又率精锐来攻，只见兵未交而象阵前列，劲卒山拥，尘沙蔽日，马闻象鸣皆颠厥，有德众遂奔，掩杀大败。，只有孔有德一人逃回桂林城。大西军乘胜追至桂林，将城包围。七月初四，大西军登云梯攻城，孔有德额头已中一箭，他自知走投无路，便聚其宝玩于一室，手刃爱姬，遂闭户，自焚死，仅有一女孔四贞逃脱。
孔有德自从航海归顺满清，从山海关一路杀到广西，其间多次大败明军，南明著名督师何腾蛟即死于他手，最终竟被年仅三十岁的李定国逼得无路可走，孔有德死前表示要儿子将来千万不要从军、从政。桂林大捷后，广西全境很快被收复，有些地区的百姓，不等大西军到，便自动将清军驱逐，李定国下令无妄杀，抚安孑遗之黎庶 ，明将胡一青、赵印选、马宝等相继归顺李定国。为此，李定国在桂林七星岩摆下酒宴，庆祝胜利。他对明兵部尚书刘远生说：文、张诸公（指文天祥、张世杰）其精忠浩气，固足以光昭青史，为天地生色，然吾侪之对于国家，窃不愿有此结果也。表达了他决心收复被清军占领的土地，恢复明朝的志向。
八月，李定国以明巡抚徐天佑守桂林，又率军北上直捣湖南，连取全州、永州（湖南零陵）。九月，李定国进攻衡州（湖南衡阳），守将沈永忠再次弃城逃跑，长沙巡抚金廷献沿长沙逃至郫州，监司以下官员都逃遁一空，兵锋未至，千里无人。李定国在衡州安设官员，休整部队，准备继续北进。同时，李定国又命令马宝率广西明军东取阳山、连州，占领广东西北部，派马进忠、冯双礼北取长沙，攻占常德、岳州，命高文贵东进江西，连下永新、安福、永宁、龙泉，围攻赣西重镇吉安。李定国兵出凡七月，复郡十六，州二，辟地将三千里，取得了史称湘桂大捷的胜利。
李定国的部队不仅战斗力强，而且纪律严明。明遗老李寄描述说：定国兵律极严，驻师半载（指在长沙），居民不知有兵，入市输买。定国所将半为罗倮佬，虽其士官极难钤束，何定国御之有法也。九月，李定国兵发湖南，取衡州、进攻长沙，出兵七个月、拓地三千里，满清震动不已，急忙命洪承畴经略湖广、云贵、两广，趋长沙。十一月，清廷又派敬谨亲王尼堪任定远大将军，率领三贝勒、八固山共十五万精兵朝长沙扑来。面对强敌，李定国进行了周密的布署：大西军暂退出长沙，引诱清兵渡湘江，将冯双礼、马进忠部埋伏白杲市，待清兵过衡山，李定国从蒸水（衡山西南）正面攻击，冯、马二将背后出击，两军相夹，合歼尼堪。但这一计划却被冯双礼透露给孙可望，孙可望不欲定国之成功，而思陷之败死。密令冯双礼退出伏击，马进忠见状也撤离了战场。
十一月十九日，尼堪进抵衡州，李定国在蒸水率军出击，接着转战到城北香草庵、草街，不分胜负，为此李定国准备采用伏击战术。二十四日，双方再战，李定国佯装败退，尼堪紧追不舍，追至演武亭，一声炮响，大西军伏兵四起，团团围住尼堪，李定国手举大刀，将尼堪一劈两半。清军失去主帅，大败而逃。李定国缴获了尼堪的铠甲、绣旗，正准备乘胜追击，才发现冯双礼、马进忠未到，派人侦察说已走湘乡。李定国才知自己是孤军作战，无法扩大战果，只得收兵向武岗转移。衡州战役后，李定国叫人绘制孔有德、尼堪画像，刊布粤楚，露布告捷，取得衡阳大捷，尽复湖南。