永安元年（304年），初司马衷感到受到 司马颙的威胁越来越大，因此下 密诏给刘沈和 皇甫重攻司马颙，但没有成功。 司马颙的军队在洛阳大肆抢劫。二月废皇后羊氏，废 皇太子司马覃，立司马颖为 皇太弟。司马颖和 司马颙专政。但六月京城又发生政变，司马颖被逐，羊氏复位为皇后，司马覃复位为太子。 七月，司马衷率军讨伐司马颖，在荡阴被司马颖的军队战败，司马衷面部中伤，身中三箭，被司马颖俘虏。羊氏和司马覃再次被废。八月，司马颖被 安北将军 王浚战败，他挟持司马衷逃亡到洛阳。一路上只有粗米为饭。十一月，司马衷又被 司马颙的将军 张方劫持到长安，张方的军队抢劫皇宫，将皇宫内的宝藏洗劫一空。到年末 司马颙再次在长安一揽大权， 司马越成为太傅。同年李雄在成都称 成都王，成汉建国， 刘渊自称汉王，建立 前赵。305年 司马颙和张方的军队、司马颖的军队、 司马越的军队和范阳王司马虓的军队在中原混战，基本上中央政府已经不存在，中国边缘的地区纷纷独立。到305年末， 司马越战胜， 司马颙杀张方向司马越请和，但无效。
光熙元年（306年），司马越手下的 鲜卑军队攻入长安，大肆抢劫，二万多人被杀。九月，司马颖被俘，后被杀。
在“ 八王之乱”中，被 赵王 司马伦篡夺了帝位。 光熙元年十一月十七日（307年1月8日）夜里，晋朝皇帝司马衷在长安显阳殿 驾崩，终年48岁，相传被东海王司马越毒杀，死后被安葬于太阳陵（今 河南 洛阳），他的弟弟 司马炽（284年－313年）即位，改元永嘉，即晋怀帝。