薛举曾是隋朝金城郡的豪绅，公元617年，先称西秦霸王，后又称皇帝，占据了全部陇西，兵力有十多万人。薛举起兵也想取代隋朝，自己做皇帝。公元617年12月，李世民率兵在扶风将薛举打败，将唐的势力扩充到陇右一带，进一步稳定关中局势。公元618年8月薛举病死，他的儿子薛仁杲继续威胁长安。李渊命李世民为元帅第三次出征，这次在浅水原将薛仁杲彻底击溃，薛仁杲也投降了唐朝，陇西收归唐朝。
平了薛举父子之后，李渊又开始对付割据河西的李轨。在李渊建立唐朝之际，李轨称帝。
公元618年，李渊为了进攻薛举，曾派人和他结盟通好。李轨非常高兴，主动让弟弟到长安做人质，李渊封他为凉王。但册封使节到达时，李轨的下属对是否接受唐朝册封产生分歧，李轨没有听信部下的话，又不肯屈居李渊之下，对李渊自称“大凉皇帝臣轨”。虽然用了“臣”，但李渊并不领情，他不能允许还有一个皇帝的存在，于是加紧了对李轨的军事行动。
为了避免战争，李渊派安兴贵去劝说李轨投降，安兴贵是李轨户部尚书安修仁的哥哥。李轨听了安兴贵的劝说没有改变主意，反而说安兴贵是为了报答李渊的恩情才来劝说他的。安兴贵害怕李轨加害自己，便和哥哥一起谋划，最后发动兵变，俘虏了李轨。河西于是平定。
刘武周也是李渊的一个劲敌，他起兵较早，和突厥勾结势力比较强盛。公元629年，刘武周联合突厥南下占领了并州，唐朝的并州总管、齐王李元吉无力抵抗，弃城而逃。李渊先派裴寂出击，也大败而归。李渊这时想放弃这个地区，遭到李世民的反对。最后李世民领兵出征，用坚壁清野消耗对方的战术，全面击溃了刘武周的部队。刘武周逃到突厥，后来被杀。唐朝又恢复了原来在河东地区的统治。三个周围的劲敌消灭之后，李渊便把注意力投向了中原。
在中原的主要对手是王世充，他原是隋朝的江都通守，隋炀帝杨广被杀之后，他拥立杨侗为帝，又打败瓦岗军，除了李密和部分军队外，其余的瓦岗军都被王世充收编。到公元619年，王世充踢开杨侗，自己称帝，建立郑国，定都洛阳。
李渊派李世民东征王世充，最后将王世充包围在了洛阳一座孤城里，王世充向北边的窦建德求援。窦建德最后被李世民击败成了阶下囚。王世充绝望之下只好献城投降。窦建德的部将刘黑闼又举兵反唐，不到半年就又恢复了原来窦建德的领地。
李世民又奉命征讨，和刘黑闼所部两万人激战，从中午到黄昏不分胜负，李世民便命唐军决堤水攻，刘黑闼败退投奔突厥，然后又卷土重来。李渊命李元吉征讨，被刘黑闼击败。太子李建成又亲自出征，他采纳了谋士魏征的策略，安抚民心，最终瓦解了刘黑闼的部下，刘黑闼在败退时被杀。河北和山东地区终于平定。
隋朝末年，萧铣趁乱割据在江陵一带。萧铣占领的地区非常广阔，南到交趾，北到汉水，西达三峡，东及九江。但萧铣和其他割据者一样只是想偏安一地。萧铣是原来南朝梁宣帝的曾孙，祖父萧岩在梁被隋灭时逃到了陈朝，陈被隋灭时，萧岩被押到长安斩首。但在隋炀帝杨广时，因为萧铣和隋炀帝的皇后萧氏同是南朝梁的后裔，所以又被任命为罗县县令。由于隋末各地起义不断，作为梁朝的后裔萧铣被地方将校推为首领，割据反隋。于是，萧铣也声称要恢复梁的疆土。隋炀帝杨广死后，一些隋朝的将领也投靠了他，其地盘不断扩大，成了南方最大的割据势力。
李渊在派李世民东征王世充的同时，命大将李靖领兵南下攻取长江中游的萧铣。然而，萧铣这时为了防止众将夺其兵权，竟说要罢兵经营农业，导致自己和部将矛盾加深，许多将领离他而去。面对富有军事韬略的李靖的大举进攻，萧铣虽然由于部将的叛离力量削弱，但也只得硬着头皮应战。李靖出奇制胜，在长江水涨、萧铣认为他不能用兵时，李靖偏偏说服众将趁机进军，大败萧铣军。萧铣最后听从了中书侍郎岑文本的劝告，投降了唐军。
割据江淮一带的是杜伏威，他占据历阳，自称总管。唐军围攻洛阳时派人招降他，杜伏威便投降了唐朝，被李渊封为吴王。杜伏威让属将辅公石留下统领兵将，自己请求入朝，留在长安做了人质。几年后，辅公石起兵反唐，称帝对抗唐朝，结果李渊将杜伏威杀死，派大将李靖等讨伐，不久，辅公石被当地武装抓获，送唐军营中处死，江淮地区也宣告平定。