周为人非常豪放直爽，敢说真话，而且不怕权势，王导和周的私人关系很好。后来，王敦、王导弟兄俩的权力越来越大，而且王敦的性格很暴躁，别人都不敢 说他，而周却敢于对王敦、王导弟兄进批评，司马睿便逐渐地把国家大事的决定权交给周等人，疏远了王敦、王导弟兄，王敦首先沉不住气，常在背后说周的 坏话，王导也慢慢地对周有点记恨起来。
当王敦从武昌发兵进攻建康时，王导和王氏家族人都住在建康，王敦喊出除灭刘隗的口号，刘隗也 在建康请求司马睿早日杀掉王氏家族中的人，但司马睿认为王导还是比较忠诚的，没有对王氏家族进行诛杀。王导见王敦造反，吓得吃不下饭、睡不着觉，领着堂兄 弟王邃（suì），王yì）和宗族中的二十多人，每天到宫中请罪。周上朝时，经过王导一家人的面前，王导大声呼喊道：“伯仁，我家一百多口人，全靠您照 顾！”周听到王导的喊声，就像没听到一样，昂着头走过去。
但是，当周和晋元帝司马睿谈论起王敦王导弟兄的事情时，周极力为王导 开脱，说王导是忠诚的，他不仅扶助皇帝在江东站稳脚跟有功，而且不愿和王敦一同造反，将来王导也是国家的有用人才，司马睿觉得周说得很对，没有治王导一 家的罪过。周和司马睿往往一谈就是半天，周退朝时，王导仍然领着家族弟兄在宫门外等候，隔老远喊：“伯仁！伯仁。”希望周能停下来和自己讲一下宫中 的情况。可是周仍然像进宫时那样，一句话也不说，却故意大声地和自己同行的人开玩笑说：“今年要杀掉那些造反的贼臣，夺过黄金印来！”
实际上，王导不知道，周不但在司马睿当面为王导说情，回到家中以后，又特地写了一封书信，为王导说情。这样，司马睿不但不怪罪王导，还亲自接见了王导，并委任王导为前锋大都督，和戴渊、周等人一起发兵防御王敦，王导根本不知道这是周救了自己。
不久，王敦攻破石头城，司马睿被迫下诏，说王敦不但无罪，而且有功，进一步加封，任凭王敦如何处置朝中的大臣。王敦最担心也最痛恨的就是周和戴渊二 人，便向自己的堂弟王导征求意见，王敦问：“周、戴渊二人，名望极高，大江南北都非常推重他们，依你看，是不是应该任命为朝廷重臣？”王导对王敦的提问 不作回答。王敦又问道：“那是不是应该把他俩的官品降到令仆一级呢？”王导仍然不作声。王敦再问道：“既然不能用，那就早点一起杀掉，免得将来造成祸 害！”王导仍然默默地不作声。王敦见王导一直不发话，显然是同意杀掉周和戴渊二人，便派出兵士，把周和戴渊捉了起来。
周被绑赴刑场，经过皇有祖庙时，大声疾呼：“贼臣王敦，坏了国家社稷，乱杀忠臣，神鬼有灵验的话，早点杀了王敦这个贼子！”士兵们用兵器打周的嘴，牙打掉了，周仍然继续叫骂。
周死后，王导主持国政。一次，王导清点大臣们给皇帝上奏的书表，见到了周援救自己的奏章，这才知道自己错怪了周，周的死，完全是自己态度不明智 而造成的，手里拿着周的表章，痛哭流涕地说：“我虽没亲手杀了伯仁，伯仁实际上是因为我而被杀的，九泉之下，我永远对不起这样一个好朋友了！”后来，王 导的这句名言便在历史上流传了下来，文言说法是：“我虽不杀伯仁，伯仁由我而杀。”