薛仁贵是唐朝初年的一员名将，李世民在辽东之战结束后，曾当面称赞他道：“朕旧将并老，不堪受阃外之寄，每欲抽擢骁雄，莫如卿者。朕不喜得辽东，喜得卿也。”薛仁贵也用行动证明了他的勇悍，北征西突厥、三箭定天山、东征高句丽，为唐朝立下赫赫战功。但即使是这样的名将也曾有过失利，而且是全军覆没的大惨败。
唐高宗在位期间，青藏高原上的吐蕃政权也进入了繁盛的阶段，开始不断对外扩张。663年，吐谷浑的领地被吐蕃占据，可汗诺曷钵与妻子弘化公主逃奔唐朝的凉州。此后吐蕃又把侵略目标对准了西域。670年4月，吐蕃攻陷西域白州等十八个羁縻州，唐朝被迫撤销安西四镇，至此唐朝与吐蕃的战争已无法避免。
同年唐高宗李治任命右威卫大将军薛仁贵为逻娑道行军大总管，左卫员外大将军阿史那道真、左卫将军郭待封为副将，统兵十万（一说五万），护送吐谷浑可汗返回故国，向青藏高原进军。李治此战的目标很明确，那就是是直捣吐蕃国都逻娑。
8月，薛仁贵率大军抵达青海大非川（青海共和县境内的切吉草原）地区。薛仁贵他深知自己千里行军，而吐蕃军兵多将广，且以逸待劳，唐军须速战速决，方能取胜，于是他命副将郭待封：“乌海险远，军行甚难，辎重自随，难以趋利;宜留二万人，为两栅于大非岭上，辎重悉置栅内，吾属帅轻锐，倍道兼行，掩其未备，破之必矣。”
薛仁贵率军先行，在河口遇到吐蕃军，将其击破，斩获略尽，收获其牛羊等万余头，然后回军至乌海城，以待后援的粮草。俗话说不怕神一样的对手，就怕猪一样的队友，薛仁贵两者都遭遇了。副将郭待封是唐初名将郭孝恪之子，曾担任为鄯城镇守，与薛仁贵平级，他不甘心屈居薛仁贵之下，所以经常违抗薛仁贵的节制。
郭待封没有在大非川构筑工事，反而率军带着粮草缓缓行军。唐军的一切行动都没有逃过吐蕃军统帅噶尔・钦陵（史书上称呼他为论钦陵）的双眼，他立即派出二十万大军，拦截郭待封。郭待封所部还没抵达乌海，就被吐蕃大军包围，一场血战后，郭待封军惨败，军粮及辎重都被吐蕃军掳掠而去。薛仁贵闻讯后只得率军撤退，屯驻于大非川。
噶尔・钦陵自然不会放过这个千载难逢的机会，他集结四十万大军将唐军团团包围于大非川。薛仁贵内无粮草，外无援兵，且此地无险可守，加之吐蕃军队作战勇猛，结果自然可想而知。史书记载“吐蕃相论钦陵将兵四十余万就击之，唐兵大败，死伤略尽。”
关于薛仁贵的等人，史书上的记载值得玩味，“仁贵、待封与阿史那道真并脱身免，与钦陵约和而还”。既然几乎全军覆没，他们三人又怎么能脱险了，他们很有可能是被吐蕃俘虏了，但此战显然吐蕃损失也不小，可能出于战略考虑，最终与三人约和，并将三人放还，以缓和与唐朝的关系。
唐军战败的消息传到长安，唐高宗李治勃然大怒，他命人将三人械送京师，最终李治免除了他们的死罪，将三人革职削籍为民。此后薛仁贵的仕宦生涯几经坎坷，直到681年才算结束长期的平民生活，重新走向战场。
事有巧合，大非川之战过去44年后，薛仁贵之子薛讷率军在甘青一带大破吐蕃军队，吐蕃军死伤数万，生擒吐蕃将领六指乡弥洪，尽收其所掠羊马，缴获器械无数，唐朝取得了十几年来对吐蕃作战的巨大胜利，薛讷也算为父亲出了一口恶气。