明朝疆域在嘉靖以前大体上是东起朝鲜，西据吐番，南包安南，北距大碛，东西一万一千七百五十里，南北一万零九百四里。南海的千里长沙，万里石塘尽入版图。其声教所讫，岁时纳贡，而非命吏置籍，侯尉羁縻者，不在此数。呜呼盛矣！（《明史·地理志》）
北方
明朝初年，多次对蒙古用兵，并在与蒙古边境一带设置四十余个卫所防卫，包括东胜卫、云川卫、官山卫、全宁卫、老哈河卫等，都是明朝边防重地。其走向大致为阴山-大青山南麓-西拉木伦河一线。15世纪后，由于天气转寒，农耕不济，加上边塞军队被燕王抽调参与靖难之战。因此边境略有南移。永乐期间明成祖多次北伐，形势一度改观。但在明朝中期以后，随着蒙古的再次 明成祖时期明朝最大疆域（1424年）强大，明边再次南迁。并修建长城以防御蒙古，在长城沿线设置九边（辽东、蓟州、宣府、大同、延绥、宁夏、甘肃、太原、固原）重镇加强防御。长城也成为明朝中后期的北边，同时也是农耕区与游牧区的界线。
东北
朱元璋设置辽东都司以经营辽东（东北南部）。明朝多次进军黑龙江流域，招抚女真部落，势力一度达到黑龙江口与库页岛。1409年设置奴儿干都司，共辖130多个卫所。1434年废弃，明朝退守辽东，将东北北部防务交与隶属明朝的少数民族部族，至万历年间该辖区内卫所增加至384个。明末，建州女真逐渐取代了明朝对东北北部的统治，并进占辽东。
东北邻国高丽，及后来的朝鲜王朝，于明初大肆向北扩张领土，通过招谕、剿杀、驱赶女真部落，使本国疆域不断向北推进，一直拓展到鸭绿江、图们江两江流域。1393年，朱元璋放弃了在前元朝双城总管府设立铁岭卫的要求;1403年，朱棣同意将历代属于中国的咸兴以北地区割让朝 明朝疆域（1435年）鲜;从1416年至1449年，朝鲜强行在鸭绿江东岸地区设置西北四郡，在图们江南岸地区设置东北六镇，朝鲜开疆拓土空前绝后，鸭绿江以东图们江以南的中国领土完全丧失。
西北
洪武时期，明朝西北疆界达到今新疆东部哈密地区，并设置一系列卫所。15世纪后，西北吐鲁番与青海蒙古部日益强大。1472年，哈密卫城一度被吐鲁番攻破，卫内迁，后复，1514年再度被并。15世纪后半期后，西北诸卫全部丧失，明朝退守嘉峪关。
西南
1381年，明朝在西南地区设置一系列土司、宣尉司，边界达到缅甸中北部、老挝北部、泰国北部一线。但后期这些地区多被周边国家所并。1406年，明军进攻安南，南限达到日南州一带。次年设置交趾布政使司，安南正式成为明朝的一个行政区，下设十五府、卅六州、两百余县。后因当地势力反抗激烈，1427年明朝罢交趾布政使司，放弃安南。安南再次脱离中国独立，建立后黎朝。
东南
1553年葡萄牙租占澳门，获得停泊船只权，1557年取得居留权。但名义上明政府对葡萄牙人可进行管理，依然拥有澳门主权。1624年荷兰殖民者进入台湾南部，筑热兰遮城。1626年西班牙殖民者进入台湾北部。1642年荷兰赶走西班牙，占领台湾大部。1661年，郑成功进攻台湾，次年驱走荷兰人，正式收复台湾。