朱由检因父亲明光宗是皇祖父明神宗所厌的太子，母亲是太子所薄的婢妾，幼年并不幸福。五岁时，其母刘氏得罪，被其父下令杖杀，朱由检交由庶母西李抚养。数年后西李生了女儿，照管不过来，改由另一庶母东李抚养至成人。于公元1622年被哥哥朱由校册封为信王。
熹宗于公元1627年8月（天启七年）死后，由于没有子嗣，他受遗命于同月丁巳日继承皇位，时年十八岁。第二年改年号为“崇祯”。朱由检即位后，勤于政务。崇祯十五年（1642年）七月初九，因“偶感微恙”而临时传免早朝，竟遭辅臣的批评，崇祯帝连忙自我检讨。曾一度使明室有了中兴的可能。
同时朱由检大力清除阉党。天启七年十一月，朱由检抓准时机铲除了魏忠贤的羽翼，使魏忠贤处于孤立无援的境地，然后一纸诏书，贬魏忠贤凤阳守陵，旋之下令逮治。在其自缢而死后，下令磔尸于河间。此后，将阉党二百六十余人，或处死，或遣戍，或禁锢终身，使气焰嚣张的阉党受到致命打击。平反冤狱，重新启用天启年间被罢黜的官员。起用袁崇焕为兵部尚书，赐予尚方宝剑，托付他收复全辽的重任。
自崇祯元年（1628年）起，中国北方大旱，赤地千里，寸草不生。
江南在崇祯十三年遭大水，崇祯十四年有旱蝗并灾，十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在了十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变不断爆发。
为剿流寇，朱由检先用杨鹤主抚，后用洪承畴，再用曹文诏，再用陈奇瑜，复用洪承畴，再用卢象升，再用杨嗣昌，再用熊文灿，又用杨嗣昌，十三年中频繁更换围闯军的将领。
农民军起义已经十多年了，从北京向南，南京向北，纵横数千里之间，白骨满地，人烟断绝，行人稀少。崇祯帝召保定巡抚徐标入京觐见，徐标说：“臣从江淮而来，数千里地内荡然一空，即使有城池的地方，也仅存四周围墙，一眼望去都是杂草丛生，听不见鸡鸣狗叫。看不见一个耕田种地之人，像这样陛下将怎么治理天下呢？”崇祯帝听后，潸然泪下，叹息不止。于是，为了祭祀难民和阵亡将士和被杀的各位亲王，崇祯帝便在宫中大作佛事来祈求天下太平，并下诏罪己诏，催促督师孙传庭赶快围剿农民军。
崇祯十六年正月，李自成部克襄阳、荆州、德安、承天等府，张献忠部陷蕲州，明将左良玉逃至安徽池州。崇祯十七年（1644年），三月一日，大同失陷，北京危急，初四日，朱由检任吴三桂为平西伯，飞檄三桂入卫京师，起用吴襄提督京营。六日，李自成陷宣府，太监杜勋投降，十五日，大学士李建泰投降，李自成部开始包围北京，明王朝面临灭顶之灾。太监曹化淳说：“忠贤若在，时事必不至此。”明军在与农民起义军和清军的两线战斗中，屡战屡败，已完全丧失战斗力。
三月十七日，农民起义军围攻京城。十八日晚，朱由检与贴身太监王承恩登上煤山（也称万寿山，今北京景山），远望着城外和彰义门一带的连天烽火，只是哀声长叹，徘徊无语。李自成军攻入北京。太监王廉急告皇帝，朱由检在宫中饮酒长叹：“苦我民尔！”太监张殷劝皇帝投降，被一剑刺死。朱由检命人分送太子、永王、定王到勋戚周奎、田弘遇家。回宫后写下诏书，命成国公朱纯臣统领诸军和辅助太子朱慈R。
又命周皇后、袁贵妃和3个儿子入宫，简单叮嘱了儿子们几句，命太监将他们分别送往外戚家避藏。他又哭着对周皇后说：“你是国母，理应殉国。”周皇后也哭着说：“妾跟从你18年，陛下没有听过妾一句话，以致有今日。
朱由检又砍死了妃嫔数人，并命令左右去催懿安张皇后自尽。懿安张皇后隔帘对朱由检拜了几拜，自缢身亡。十九日凌晨，李自成起义军从彰义门杀入北京城。然后朱由检手执三眼枪与数十名太监骑马出东华门，被乱箭所阻，再跑到齐化门（朝阳门），成国公朱纯臣闭门不纳，后转向安定门，此地守军已经星散，大门深锁，太监以利斧亦无法劈开。三月十九日拂晓，大火四起，重返皇宫，城外已经是火光映天。
此时天色将明，朱由检在前殿鸣钟召集百官，却无一人前来，朱由检说：“诸臣误朕也，国君死社稷，二百七十七年之天下，一旦弃之，皆为奸臣所误，以至于此。”最后在景山歪脖树上自缢身亡，死时光着左脚，右脚穿着一只红鞋。时年33岁。身边仅有提督太监王承恩陪同。