一、渔阳说宠幽州夺军
吴汉少时，家境贫寒，在县里任亭长。末年，因为手下宾客犯法，逃跑到渔阳。后来资用匮乏，便以贩马为业。他往来于燕、蓟之间，每到一处都留意交结当地豪杰。
王郎在邯郸称帝，北方州郡不知所从。吴汉早听说刘秀是仁慈长者，乘机向渔阳太守彭宠进言，劝他归附。彭宠深以为然，便归附了刘秀。刘秀任命吴汉等人为偏将军，扫平邯郸后，又赐号为建策侯。
吴汉生性质朴厚重、缺乏文采，加上新到汉营，无法以词自达。和诸将知道后，几次荐举，刘秀才召见了他。但一经召见，吴汉便得到了刘秀的赏识和信任，常居门下。刘秀想调发幽州兵马，连夜召见邓禹，问他谁能担当此任。邓禹推荐吴汉，刘秀便任命吴汉为大将军，命他持节到北方去征调十郡突骑（精锐骑兵）。
当时，刘秀与更始帝已经貌合神离，更始帝任命的幽州牧苗曾听到吴汉要来发兵，便下令各郡不得响应征召。苗曾以为吴汉对他没有防备，就到路上迎接。没想到吴汉一见面，，立即指挥部下擒住苗曾并将他斩首，夺了他的军权。这使幽州震骇不已，于是所有城邑都望风归附。吴汉便调发十郡之兵，率领他们南下，和刘秀在清阳（今河南南阳南）会师。
二、屡立奇功带伤作战
刘秀北征，吴汉常率五千精锐骑兵为先锋，屡次率先登城，攻破敌阵。河北平定之后，吴汉和诸将一起拥立刘秀即皇帝位，光武帝刘秀封吴汉为大司马，更封舞阳侯。
建武二年（26）春天，吴汉率领王梁、贾复等将领在邺东漳水大破檀乡农民军，收降十多万人，刘秀派使者定封他为广平侯，食四县；接着，他又率领众将进击黎伯卿所部，在河内修武（今获嘉）大破敌军，刘秀亲临军队中慰劳；此后，他又进军南阳，把宛、涅阳、郦、穰、新野等城邑全部攻克，然后率兵在黄邮水一带大破秦丰；另外，他还曾和偏将军冯异进击昌城五楼农民军张文所部，又到新安攻破铜马、五幡农民军。
建武三年，吴汉率领杜茂、陈俊等人在广乐（今河南虞城西）包围了先投降刘秀、后又叛投刘永的原绿林军将领苏茂。这时刘永部将周建招聚十万人马，赴救广乐。吴汉率领骑兵迎战失利，不慎掉下马来，摔伤膝部，收兵回营。周建进人广乐，与苏茂连兵。将领们对吴汉说：“大敌当前，您却受了伤，将士们都很害怕。”吴汉一听此言，勃然而起，包裹伤处，巡视营垒，杀牛酌酒，犒劳士兵，意气昂扬地鼓动将士：“敌人人数虽多，但都是乌合之众，‘胜不相让，败不相救’，没有仗义死节之人。如今正是努力作战、杀敌立功、拜将封侯的好机会，请诸君努力！”将士们深受感染，士气倍增。第二天，苏茂、周建出兵包围吴汉。吴汉挑选四部精兵和乌桓突骑三千多人，擂鼓呐喊，同时进击。周建大败，逃入城中。吴汉纵兵追击，部下与周建败卒争门并人。苏茂、周建弃城逃跑。吴汉留下杜茂、陈俊驻守广乐，自己则率兵到睢阳帮助盖延包围刘永。双方相持一百多天，刘永粮尽突围，被盖延斩杀，睢阳归降。
三、闭营砺兵荡平蜀地
建武十一年（35）春天，吴汉和征南大将军岑彭等征讨割据蜀地的公孙述。岑彭捷报频传，却被人暗杀。朝廷命令吴汉并将其军。第二年春天，吴汉在鱼涪津（今四川乐山北）大败蜀将魏党、公孙永，进围武阳（今四川彭山东）。公孙述派其女婿史兴率军往救，被全部歼灭。汉兵乘胜进人犍为，属县都闭城自守，不敢阻挡兵锋。于是吴汉挥师直攻广都（今成都南），迅速攻克，并派轻骑兵烧毁成都市桥。慑于汉军威猛之势，武阳以东的小城纷纷投降。从此，吴汉与公孙述接战于广都、成都之间，八战八胜，进占成都外城。
公孙述请计于延岑，延岑建议广散财宝，死里求生。公孙述听从延岑之计，拿出国库中全部财货珍奇，招募了5000名敢死之士，交给延岑率领。延岑在成都市桥假设旗帜，鸣鼓挑战，暗地里却派遣奇兵，绕到背后袭击汉军。仓猝中，吴汉堕入水中，侥幸拽住马尾巴，好不容易才爬上水来。吴汉受挫严重，且军中粮草不支，想暂时撤除成都之围。蜀郡太守张堪料定公孙述必败，劝他不要撤兵，吴汉从之。
这年十一月，吴汉派精锐之士向公孙述猛攻，公孙述所部大乱，他本人在混战中也被刺穿胸部，掉下马来，手下人把他抬回城去。他支撑着把兵权交给延岑执掌，当夜去世。第二天，延岑见大势已去，举城投降，蜀地遂平。
建武十五年（39），吴汉北击匈奴。建武十八年，蜀郡守将史歆在成都叛汉。吴汉率兵万人复人蜀地，调发广汉、巴、蜀三郡兵众围攻成都。一百多天后，城破，吴汉诛杀史歆等人，率军回京。
建武二十年（44），吴汉病逝。谥“忠侯”。