高熲的父亲高宾曾在北齐担任官职，后因避谗投奔北周。北周权臣独孤信十分看重高宾，曾任用他为僚佐，并把 独孤 赐给他作家族的姓氏。
杨坚掌握了北周的军政大权后，想拉拢高熲，于是差人试探高熲的态度。
想不到高熲竟爽快地说： 我非常愿意追随杨公左右，赴汤蹈火，在所不辞。 从此，高熲就成了杨坚的亲信。
杨坚即位后，高熲随即被任命为左仆射，兼纳言，进封渤海郡公，后来又被封为左领军大将军，封爵拜将，一时风光无限，满朝文武无人能及。其实高心里明白， 职位越高就越容易遭人嫉妒，于是他总是表现得虚怀若谷，还向文帝极力举荐德才兼备的苏威，并主动要求免去自己的仆射职位。
隋文帝心怀 天下，在他准备吞并江南时，曾向高征求讨伐南陈的意见，高分析说： 首先应该放出风声说我们要进行偷袭，使他们因加强防守而耗费精力，逐渐瓦解其斗志。然 后派人潜入陈国境内，焚烧、毁坏对方的军用物资，使他们因军需匮乏而无力进行反抗。最后我们挑选合适的时机，兵分几路围攻他们，这样一定能一举拿下南 陈。 后来的事实证明，高的计策非常奏效。
后来，晋王杨广领兵伐陈时，封高熲为长史，军中事务全部交由他来裁决。吞并南陈以后，杨广 想收陈后主的宠妃张丽华为妾。高用当年武王伐纣后立即杀掉妲己的历史作比较，不同意杨广纳陈后主的遗妃。随后他执意杀掉了张丽华，杨广为此非常生气。回朝 以后，高被提拔为上柱国，加封齐国公。
善用高明政治手段的文帝说这些话，一方面表明了他对高的高度信任，另一方面又警示他不要心存他念。其实，隋文帝的确很担心高熲会背叛他。于是，不久以后，隋文帝便把太子的女儿赐婚给高的儿子，想用这种联姻牵制高颍。
高熲的父亲高宾曾经得到独孤信的赏识，所以高家与独孤皇后的关系非常亲密。高的原配夫人去世后，隋文帝在独孤皇后的再三请求下，想赐妾给高熲，但是高熲婉言谢绝了。隋文帝不再勉强，就将此事搁置一旁。
没过一年，忽然传闻高熲的爱妾生了个儿子，隋文帝听说以后十分高兴，准备亲自去道贺，但是皇后听后却非常生气，隋文帝问她原因，她说： 皇上曾经想要为 他赐妾，他借口要焚香敬佛拒绝了，却想不到原来府内早有美妾。他竟然敢这样当面欺君，皇上还要信任这种人吗？ 其实，独孤皇后这样做完全是由于嫉妒心在作 怪。独孤皇后嫉妒心极强，她在世的时候，身为天子的隋文帝从来不敢染指后宫嫔妃；如果五个皇子中有谁的宠妾生了孩子，那个孩子必定会被下令抛弃；文武百官 中，如果哪位大臣的姬妾生了孩子，她一定会力劝隋文帝免其官职、逐出朝廷。所以高的爱妾生子，自然也引起了皇后的不悦。
后来，高又在废太子的事情上得罪了皇后。
于是，独孤皇后也不顾当年情谊，千方百计想把他赶出朝廷。
这时，隋文帝准备出兵高句丽，高熲觉得时机不成熟而坚决反对。隋文帝不听其劝告，执意封高为元帅长史，随同汉王杨谅发兵高句丽，结果大败而归。
独孤皇后趁机陷害说： 高原本就不想去，无奈皇上下令，他不得不去。 隋文帝对高说： 你平定江南以后，有人说你意图谋反，我早就猜到了。 当时年轻的 汉王根本不懂得如何领兵作战，而高又没有完全按照他的意思行事，因此吃了败仗的汉王便怀恨在心，诬陷高想要谋害他。隋文帝听后勃然大怒，想要治高的罪。朝 中贺若弼等大臣联名为高辩解开脱，想不到这更加惹恼了隋文帝。他将出面说情的大臣全部交给狱吏严加盘问，此后再也没有人敢出头替高熲说话了，高最终被罢免 了官职，回家养老去了。
高在追随杨坚并帮助他坐稳江山的几十年里，劳心劳力，勤勤恳恳，在收江南、战高句丽、退突厥、定朝制中发挥了 巨大作用。当年，杨坚还曾对高熲说过 即使大事不成，遭到诛灭九族的灾难，也无须畏惧 的话。却想不到如今大事已成，高却遭受贬官还乡的待遇，怎能不伤心 绝望、怆然涕下呢！
没过多久，高又被人揭发说他有过不忠不敬的言论，但隋文帝不忍心杀掉曾经立下赫赫战功的高，只是把他贬为了平民。
想当初高刚刚荣升仆射、官拜相国的时候，他的母亲曾经提醒他说： 你现在位高权重，家财万贯，皇帝恩宠，以后一定会招来杀身之祸，你要小心提防！ 高因此处世一直十分谨慎，生怕遭遇不测。这次被贬为平民，高觉得自己逃过一劫，竟表现得非常高兴，没有一丝怨气。
隋炀帝称帝后，又提升高熲为太常卿。骄奢淫逸的隋炀帝终日饮酒寻欢作乐疏于朝政，高熲见状，对大臣李懿说： 当年殷商和周朝都因君主沉溺玩乐而亡国，现 在怎么能犯同样的错误呢？ 想不到这句话竟传到隋炀帝那里，他听后勃然大怒，以 诽谤朝政 的罪名诛杀了高。事实上，早在隋炀帝觊觎太子位的时候就已经同 高熲结怨了。从高被重新任用，到后来隋炀帝小题大做诛杀高，一切都是早有预谋的。
史书称： 有文武大略，明达政务。及蒙任寄之后，竭 诚尽节，进引贞良，以天下为己任。苏威、杨素、贺若弼、韩擒等，皆颎所荐，各尽其用，为一代名臣。自余立功立事者，不可胜数。当朝执政将二十年，朝野推 服，物无异议，时致升平，颎之力也。论者以为真宰相。及诛，天下无不伤惜，至今称冤不已。 这样一位文才武略盖世的奇才、竭忠尽节的名臣，竟以忠信而获 罪，屈死于猜忌、毁谤、谗言之下，被害于荒淫无道的暴君之手，成为历史上一位悲剧人物。高颎死后不久，短命的隋王朝也很快被农民起义的汹涌巨浪所吞没了。