武德三年，高祖下诏夔州总管赵郡王孝恭征讨萧铣，攻拔通、开二州，斩其伪东平王提。当时诸将擅兵横暴，萧铣怕以后无法控制，便扬言休兵以便农耕，以罢免将帅兵权。大司马董景珍之弟为将军，心怀不满，谋图作乱，因事泄被杀。景珍当时镇守长沙，萧铣下书赦免他，并将他招还江陵。景珍害怕，派遣使者前往孝恭处，举地归降。萧铣派遣张绣进攻景珍，景珍说：‘前年醢彭越，往年杀韩信’，您没听说过吗？何必互相攻讨？张绣不回答，进兵围城。景珍溃围而走，被其部下杀害。萧铣提升张绣为尚书令。张绣居功自傲，萧铣又杀了他。萧铣性情外表宽仁而内心疑忌，嫉妒胜己者，因此大臣旧将尽怀疑惧，往往叛离，萧铣不能禁制，所以日渐衰弱。
武德四年，下诏李孝恭与李靖率领巴蜀兵顺流而下，庐江王李瑗由襄阳道，黔州刺史田世康出辰州道，合兵以图萧铣。伪将周法明率四州归降，随即下诏法明任黄州总管，前赴夏口道，进攻安州，拿了下来。伪将雷长颍以鲁山归降。萧铣便派部将文士弘抵御孝恭，战于清江口，孝恭大破其众，缴获战舰千艘，攻拔宜昌、当阳、枝江、松滋等县，伪江州总管盖彦举城归降。李孝恭、李靖直逼其都。
起初，萧铣放散兵卒，仅留宿卫战士数千人，等到仓促召集兵马时，江南、岭南，路途辽远，未及赴援。孝恭布列长围以守。数日之后，攻破水城，缴获楼船数千艘。交州总管丘和、长史高士廉、司马杜之松前往李靖处归降。萧铣自料救兵不会前来，对其属下说：上天不保佑梁朝啊！如待力尽而降，必害百姓遭殃。