公元1643年9月21日，皇太极突然去世，以代善为首的权臣为了避免大清帝国刚刚建国就陷入内乱和分裂，决定由6岁的福临继承大位、多尔衮和济尔哈朗为两大辅政大臣，但不久多尔衮肃清济尔哈朗和豪格的势力，造就了一家独大的局面。
自1644年起，多尔衮先后授封为大将军、叔父摄政王、皇叔父摄政王、皇父摄政王，满朝文武、王公贵族见了他，都是要"列班跪送"，后又取消了对顺治的行礼，他穿的朝服有八条龙，仅比皇帝的少一条龙，帽冠上为十三颗珠子，仅比皇帝的少一颗珠子，多尔衮的睿亲王府更是豪华壮观，大有和皇宫相比的趋势，完全是一人之下，万人之上。
此时多尔衮万人之上，要风得风，要雨得雨，他既爱权，更好色。他广开"色"路，在八旗女子中举办选美大赛，看上的，都拉上床。后又强娶侄儿豪格的老婆和朝鲜公主姐妹花，但他早年在战争中落下的病根也逐渐找上门来。
1639年松锦之战时，多尔衮就得了病。但因为作战太忙，多尔衮没有好好调养身体。他率军入关后，又独揽国家军政大事于一身，加之再加上爱好"床上运动"，纵欲过度，使他的身体日渐衰弱，经常感到头昏目眩，精力和体力逐渐下降。
特别是1649年他的亲弟弟多铎和阿济格的福晋，他的元妃博尔济吉特氏都因天花先后去世。给他的精神造成了巨大的压力，总感觉灾祸随时会降临到自己头上。
11月13日，多尔衮因为有病，心绪烦躁，便率领诸王等人到边外去狩猎。但在行进之中，突然感到头晕目眩，跌落马下，膝盖跌伤，当地土民用石膏给他涂抹了伤口，他勉强支撑着继续前进。后来感到膝盖剧烈疼痛，难以忍受，胳臂无力，便急令回营。此时，诸王大臣们见他面色苍白、伏鞍不起，便慌慌忙忙地找来担架，将多尔衮抬至附近的喀喇城，不久死去，年仅39岁。
多尔衮的死讯传入京城，如晴空霹雳，举国震惊。顺治皇帝到东直门迎接多尔衮的灵柩并亲亲自举爵祭奠，按皇帝礼节下葬。
1651年2月，多尔衮死后仅2个月，顺治皇帝就"削去爵位、黜出宗室、抄没财产"，追夺一切封典，毁墓掘尸。
直至1778年，乾隆帝发布诏令，正式为多尔衮翻案，平反昭雪，恢复名誉。下令为他修复坟茔，复其封号，"追谥曰忠，补入玉牒"。