永嘉年间，巴蜀流民分布在荆、湘之间，屡为官吏、土民所侵害。永嘉五年春，晋湘州刺史荀眺欲以造反罪杀尽流民，流民四、五万家被迫起义反晋，共推蜀中才子，时任晋醴陵令的杜弢为首领。杜弢自称梁、益二州牧，领湘州刺史。四月，杜弢起义军攻长沙（今属湖南）。五月，荀眺弃城逃奔广州，被起义军擒获。后伪降于征南将军山简，任广汉太守，击毙率众来攻的湘州郭察，南破零陵（今属湖南）、桂阳（今湖南郴州），东攻武昌（今湖北鄂州），杀晋官吏甚众。
311年汝班、蹇抚等率众起事，“四五万家一时俱反”。其时，杜弢正在湘中，由于他平时颇有声望，又同情流民的遭遇，遂被大家推举为首领。在流民的拥戴下，杜弢“自称梁、益二州牧，平难将军，湘州刺史”，公开举起了反抗晋朝暴政的旗帜。
杜弢起兵后，首先“攻破郡县”，攻打湘州。312年，西晋王朝派武昌太守陶侃与寻阳太守周访、历阳内史甘卓，联合水陆两军10万人围攻杜弢；又令都督王敦率军进屯豫章，作为诸军后援。313年8月，陶侃以振威将军周访、广武将军赵诱为前锋，向杜弢发起攻击。杜弢率起义军不畏强敌，顽强抵抗，多次击败官军，并击毙陶侃之侄陶舆。但因寡不敌众，起义军后在多次交战均遭失败，损失惨重。
杜弢降晋以后，退回湘州，但西晋诸将领为邀功请赏，仍不断袭击起义军。杜弢不胜愤怒，遂于315年3月，杀死西晋受降使者王运，再次揭竿而起，继续与官军对抗。随后，杜弢派杜弘、张彦东击豫章，派王真率精兵三千，从沅江下游出发，渡洞庭，入长江，径直攻击武昌，但两军均先后被晋军击败。
同年8月，陶侃、周访率晋军主力分别从北、东两路进逼长沙（临湘），与杜弢决战。这时，义军内部已生离散之心，杜弢又疑杀将领张奕，于是“众情益惧，降者滋多”。杜弢命王真出城挑战，陶侃在阵前煽动诱惑。陶侃趁势发起进攻，起义军大本营被官军攻陷，杜弢突围而走，不知所踪。陶侃攻占长沙（临湘），杜弢部将毛宝、高宝、梁堪被俘，“湘州悉平”。至此，历时近5年的长沙杜弢起义遂以失败而告终。