如果说上一次出场颇有几分“浪漫”，那么华佗的另一次出场却显得有几分“悲壮”。那是在三国演义中的着名白脸曹操患头痛风疾之时，深知华佗医术不俗的曹操星夜请他入诊。华佗在了解了病情后说：病根在脑袋，需先饮麻肺汤，然后用利斧劈开头颅，取出风涎，方可除根。曹操听罢大怒，认为是华佗要加害于他，遂急令拿下，囚禁追拷，一代名医冤死狱中。杀了华佗后，
曹操
的病势愈重，无人能治，遂一命归西。华佗与关羽、曹操之间的关系，事实上也就是医患之间的关系，与关羽的医患关系是建立在一定的坦诚相待的基础之上的，医生竭尽所能的救助，而病人则全心全力的配合，这样，治疗就得到了最佳的效果。这其中一方面是患者对医生的尊重与信任，另一方面也是医生对患者的负责与照顾。
可同样是医患关系，华佗与曹操之间却仿佛隔着一座大山。华佗的大胆提案在今天看来也的确有惊世骇俗之处，更何况疑心多多的曹操，选择对了治疗方法，但选错了治疗手段，让华佗的处境非常微妙。当然，以现代医学心理学角度分析，曹操属于偏执型人格障碍，此类人疑心重，主观性强，过分敏感，不愿信任别人。而作为医生的华佗本应循循善诱，对这样的病人加以合适的心理引导，并说明其认知上的误期，可是他却偏偏在当面前说出了曹操担心多疑的弱点并以关云长作比：“大王曾闻关公中毒箭，伤其右臂，某刮骨疗毒，关公略无惧色;今大王小可之疾，何多疑焉”？
于是，曹操对华佗妙手回春的轶事奇闻的期许一下变成了震怒，并从开始的将信将疑变成了最后的“汝必与关公情熟，乘此机会，欲报仇耳”！于是痛下杀手，自身也与治病的良机交臂而过。而华佗因为与病人无法得到良好的沟通，又拿不出令曹操信服的诊断依据和资料，也是最终酿成悲剧的缘由。关于华佗之死，也有专家考证说其绝非是如罗贯中在《三国演义》里说的那样，是要为曹操做开颅手术而为曹操怀疑要谋害自己，终于不幸蒙难。据说，历史上华佗对自己的医生身份，一直是耿耿于怀的。史曰其：“然本作士人，以医见业，意常自悔”。