刘备白帝城托孤，使诸葛亮决心为蜀汉政权鞠躬尽瘁，但六出祁山，终至回天乏力。之后姜维九出中原，劳而无功，而魏国司马氏掌权后，国势日隆，最后三路大军伐蜀，刘阿斗无奈，只好……
赤壁之战以后，三国鼎立局面逐渐形成。在三国之中，魏的疆土最广，它西至跪，东到辽东，南至淮河以南。大约有汉十三州中的九个（司隶、冀、幽、并徐、青、豫、凉）。吴国次之，它北以长江为界，西抵蜀，南至交州，约有汉十，州之三（扬、荆、交趾而蜀国最小，北至汶中（今陕西南），南至南中（约今云贵），仅有汉十三州之一（益州就富庶和人口来说，也以魏为最。.在灭蜀前，魏有户66万多，人口230万人。而蜀灭之前仅28万户，人口94万。
在汉末的军阀混战中，北方地区遭到了严重破坏。白骨露原野，千里无鸡鸣。但自从三国鼎立局面形成以后，曹操在境内大规模推行屯田制，并兴修水利，恢复生产，使北方经济逐步回升。吴蜀两国由于条件所限，虽也注意恢复生产，开发土地，但仍远远落后于北方。所以在三国争斗之中，吴蜀常常联合抗魏。
在诸葛亮执政时期，蜀国政治比较清明。史称诸葛亮治蜀：科教严明，赏罚必信，无恶不惩，无善不显，至于吏不容奸，人怀自励，道拾遗，强不侵弱，风化肃然也。又说他刑政虽峻而无怨者，以其用心平而劝戒明也。但诸葛亮为酬三顾之恩，念念不忘伐魏大业，他在五月渡泸平定南方之后，开始出兵北伐，由于力量悬殊，五次北伐均未成功。在公元234年第六次北伐时因积劳成疾，病死于五丈原前线。
诸葛亮死后，后主刘禅按诸葛亮遗言，以蒋琬为辅政大臣。246年，蒋琬死，又以费t为大将军，录尚书事，执掌蜀国军政大权。
蒋、费二人执政时期，继承诸葛亮的政策，对内保国安民，休养生息；对外和好孙权，北伐曹魏有所节制。史称蒋、费为相，克遵划一，未尝徇功妄动。所以基本能维持蜀国的安定局面。
这一时期，蜀国主要统兵将领是姜维。姜维，字伯约，原为曹魏天水郡参军，在诸葛亮第一次北伐时归附蜀国。诸葛亮非常器重他，说他敏于军事，深知兵法，心存汉室，才兼于人。故升他为征西将军。诸葛亮死后，累迁为征西大将军，领凉州刺史。
姜维自觉才武过人，对陇西风俗民情很熟，总想兴师北伐。但遭费t反对，他说：吾等不如丞相，亦已远矣。丞相犹不能定中原，况吾等乎？且不如保国治民，敬守社稷，以待能者。但费t死后，姜维迁为大将军，几乎年年兴兵北伐，却收效不大，反而加重了人民的负担。
后主刘禅自小在深宫长大，为人懦弱，不理政事。整天在后宫玩乐。宦官黄皓，趁机投其所好，受到刘禅的宠信。费t、董允等人在世时，他尚不敢胡作非为。董允死后，黄皓开始参与政事。不久升为中常侍、奉车都尉。几乎控制了朝政。姜维曾劝刘禅说：黄皓奸巧，专权自恣，国家将亡在他手。因此劝后主杀掉黄皓。但后主不同意。姜维见后主昏庸，黄皓党羽日盛，害怕危及自己，便领兵常驻沓中。蜀国政治日益腐败。
公元262年，司马昭任命钟会为镇西将军，都督关中兵马。姜维上书刘禅，建议应派人率军驻守阳平关和阴天桥头，以防魏军进攻。但刘禅听信黄皓的话，根本不作准备。
公元263年，司马昭&三路人马伐蜀。一路由征西将军邓艾领兵三万，从狄道（今甘肃临洮）向沓中进攻；一路由雍州刺史诸葛绪率三万人，从祁山向阴平附近之桥头进攻，以断姜维归路；然后由钟会率十万大军，自斜谷、子午谷等地直取汉中。
消息传到成都后，刘禅十分惊慌，忙派廖化领兵去沓中支援姜维，令张翼去阳安关口（即阳平关）帮助守将傅佥。但钟会大军已提前赶到汉中，在蜀援军到达前攻占阳平关，守将傅佥战死。邓艾在西路也很快到达沓中，并向蜀军发起进攻。姜维得知汉中已失，便向阴平撤退。中途击退诸葛绪率领的魏军。到达阴平后，同从成都赶来支援的廖化、张翼军会合，向南退守剑阁。
这时，钟会以诸葛绪畏缩不前为由，将其押回洛阳，军队并入自己手下，然后统大军直趋剑阁。
剑阁（在今四川剑阁县），又名剑门山，由大小剑山相连而成。山势雄伟，一夫当关，万夫莫开。姜维恃险拒守，钟会大军连日攻打不下。这时，粮食供应不上，军中乏食，钟会想领兵退还。但邓艾不同意，他向钟会建议派人从阴平小路偷越过去，出剑阁以西百里，出其不意，进攻涪城。这样，剑阁蜀军一定回救涪城，如果剑阁军队不去支援涪城，那么魏军即可占领涪城，从而威胁成都。钟会同意了这一建议，并派邓艾领兵进攻阴平。
阴平是羌族居住地区，位于崇山峻岭之间，人烟稀少，汉武帝征西南夷时，曾派人凿阴平小路，但久已废弃，蜀军也无防守。邓艾身先士卒，克服重重困难穿过阴平小道，直奔江油。江油守将见到魏军，惊慌失措，未作抵抗就献城投降。涪城守将是诸葛亮之子诸葛瞻，他出兵拒战，被邓艾打败，于是同儿子诸葛尚退守绵竹。邓艾写信劝降，答应封他为王。诸葛瞻杀使者，坚守城池。邓艾率军攻城，经激战，蜀军大败，诸葛瞻和儿子诸葛尚全部战死。绵竹陷落，蜀军无险可守，魏军直逼成都。
魏军的到来，使蜀国朝野一片混乱。刘禅忙召集群臣，商讨对策。大臣中有人主张逃往南中，有人主张投靠东吴。光禄大夫谯周表示反对。他认为：自古没有在他国为天子者，投靠东吴只能称臣。从国力来看，魏可以灭吴，吴不、能吞魏，与其称臣于吴，不如现在就降魏，免得将来受第二次耻辱。至于逃向南中，也不可行，因为，现在大敌已近，人心不稳，车驾南行，恐生不测。即使能到南中，大量耗费都加在诸夷身上，必然引起他们的不满，甚至会发生叛乱。所以他主张降魏。他甚至劝后主说：如陛下降魏，魏定能裂土分封，以礼相侍。
在谯周的劝说下，刘禅决定降魏。刘禅子刘湛坚决反对，要求抵抗。刘禅不听，于是刘湛跑到祖庙，面对刘备的灵位大哭一场，杀死妻子，然后自杀。刘禅让人把刘湛及妻子的尸体装人棺木，然后派人捧玉玺去见邓艾求降，邓艾接受。接着，刘禅又派人去前线敕令姜维等人投降。当蜀汉将士接到投降诏令时，许多人拔刀砍石以示不满。最后，姜维等人去钟会军前投降。
不久，邓艾军队到达成都，刘禅率太子诸王及大臣60余人，让人抬着棺材，自己反绑双手，去邓艾军前投降。邓艾亲自给他松绑，然后让人放火烧掉棺材，表示接受刘禅的投降。并派人把他送往洛阳。至此，蜀国灭亡。
关于蜀亡之原因，东吴张悌曾分析说：蜀汉宦官专权，国无政令，又穷兵黩武，百姓困苦，士卒疲弊，竟于外利，守备不修。论力魏比蜀强，论谋智魏比蜀高。司马昭乘西蜀之垂危而发起进攻，定能取胜。可以说评论比较得当。刘禅被迁往洛阳后，司马昭封他为安乐公。在一次宴会上，司马昭让人表演蜀地歌舞，蜀降臣皆感伤而刘禅喜笑自若。司马昭问他颇思蜀否？他回答：此间乐，不思蜀。刘禅之昏庸可见一斑。所以司马昭对贾充等大臣说：人之无情，乃至于此。虽使诸葛亮在，也不能辅之久全，何况姜维！
蜀自公元221年刘备称帝，至公元263年灭亡，共历2帝，43年。