早期经历
初平二年（公元191年），赵云受常山郡（时为常山王国，建安十一年改为郡治。）百姓推举，率领本郡义从吏兵投奔公孙瓒。公孙瓒对赵云说：“听说冀州的人都想要依附袁绍，怎么唯独你能迷途知返呢？”赵云回答说：“天下大乱，不知道谁是明主，百姓有倒悬之危，鄙州经过商议讨论，要追随仁政所在，并不是因为我们个人疏远袁绍而偏向于将军您。”赵云自此随公孙瓒四处征讨。
当时刘备亦依附在公孙瓒处，见赵云，奇之，深加接纳。 公孙瓒与袁绍交战，派遣青州刺史田楷占据山东附近的土地，袁绍亦派数万大军前来争地，公孙瓒便上表将刘备提升为别部司马，派刘备前去帮助田楷抵抗袁绍。赵云随刘备出征，为刘备掌管骑兵。
后来，赵云因为兄长去世，向公孙瓒请辞归乡，刘备知道赵云此去便不会再回来，因此握着赵云的手不舍得分别。赵云向刘备辞别说：“终究不能做有违德操的事。”
跟随刘备
建安五年（公元200年），刘备被曹操打败之后前去依附袁绍。赵云至邺城求见刘备，二人同床眠卧。刘备密谴赵云招募兵士数百，对外宣称是左将军刘备余部，袁绍并不知道此事。赵云从此便追随刘备，后来随他至荆州。
建安七年（公元202年），刘备投靠刘表，屯兵于新野，曹操派夏侯、于禁等领军进攻刘备，双方战于博望。刘备以伏兵计击破曹军，赵云于战斗中生擒了敌将夏侯兰，而赵云与夏侯兰是同乡，自小相知，于是向刘备求情，免夏侯兰一死。而夏侯兰又明于法律，刘备用他为军正。赵云不将这位同乡为自己所用，由此可看出赵云谨慎、明智的处事态度。
两扶幼主
建安十三年（公元208年），刘备兵败，向南逃往江陵，曹操派麾下精骑快马追赶，终于在当阳长阪附近追上了刘备。此时情势危急，刘备便丢下妻儿，仅带着张飞、诸葛亮、赵云等数十骑向南逃逸，而赵云却反而向北进入曹军势力之中。当有人看到赵云向北而去便禀报刘备说“赵云必定是向北投靠曹操去了”。刘备闻言，用手戟掷那告状的人说：“子龙是不会弃我而去的。”果然，赵云怀抱刘备的幼子刘禅，保护着刘备的妻子甘夫人，平安地回到刘备身边。 此战之后，刘备便任命赵云为牙门将军。
赤壁之战后，赵云跟随刘备平定荆州四郡。刘备任命赵云为偏将军，并取代投降的赵范，兼任桂阳太守。赵范有一名寡嫂名为樊氏，姿色貌美，赵范想将她许配给赵云。但是赵云不同意，推辞说：“我们是同姓，你的嫂子就像是我的嫂子一样。” 当时有人劝赵云接受这名美女，赵云回答说：“赵范是被迫投降的，心不可测，何况天下女子不少。”不久之后，赵范果然藉机逃走，而赵云则毫无牵涉。
建安十四年（公元209年），在平定荆南四郡，又得到原属刘表的部曲万人之后，刘备成为荆州牧，声势渐大，孙权建议双方结亲，刘备便娶了其妹孙夫人。两年之后益州牧刘璋为防备曹操势力而向刘备求援，刘备便领兵三万入益州，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云等人留守荆州， 并任命赵云为留营司马，管理军事事务。此时孙夫人放纵骄横，放任她从东吴带来的侍卫和官吏，多有不法的行为。刘备知晓后特命赵云掌管内事。孙权获知刘备西征益州之后，便派了大批舟船欲接孙夫人回去，并叫她带刘禅一起归吴。幸得赵云与张飞一起带兵在长江截住东吴船队，并成功夺回刘禅。
克定祸乱
建安十八年（公元213年），刘备与刘璋决裂，从葭萌进攻刘璋，并召诸葛亮等人入蜀支援。诸葛亮与赵云、张飞等率军溯江西上，一路平定郡县。在攻克江州后，兵分两路，赵云率军由外水深入，攻取江阳、犍为等郡。次年与刘备、诸葛亮于成都会合。刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。
刘备平定益州之后，有人主张将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将。赵云反驳说：“霍去病曾说过匈奴未灭，无用家为，现在国贼不只像匈奴只有一个，所以还不到可以安定下来的时候，须等到天下平定之后，再使众人返回家乡去耕耘田地，这才是最好的决定。益州的百姓，刚刚遭遇战祸，现在应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后可以使他们服兵役、纳户税，这样也能得到益州的民心。”刘备当即便采纳了赵云的建议。