公元347年，桓温任安西将军，奉命率领人马，进军成都讨伐成汉国主李势。两军刚交兵时，形势对晋军极为不利，桓温部下参军龚护战死，桓温坐骑也中了 箭。桓温慌忙命令撤退。但击鼓士兵误解了桓温的指令，反而擂起了前进的战鼓，三军将士奋勇向前，李势完全没有料到桓温攻势这样猛烈，抵挡不住，连夜逃到葭 萌关，后投降。桓温大军开进成都，成汉王朝灭亡。桓温被升为征西大将军，封临贺郡公。
公元356年，桓温从江陵出发征伐羌族首领姚襄，与姚襄主力在河南伊水进行决战，一举击溃姚军，率部进入洛阳。
公元369年，桓温率5万人马北伐前燕慕容部落。桓温在河南枋头与守将慕容垂展开激战。桓温下令由水路运粮，燕军占领石门渡口，切断了水运粮道，于是， 桓温因缺粮而令全军撤退。慕容垂一路拦击，等桓温逃到山阳（今江苏淮安）时，人马所剩无几。桓温虽然因此威信扫地，但因其大权在握，野心却有增无减。
公元370年，桓温以“浑浊溃乱”为由废司马奕，立司马昱为皇帝，即简文帝。372年简文帝病故，太子昌明即位。桓温自以为简文帝会传位于他，而遗诏只让他做辅政大臣，心中十分不满。他曾屡次暗示朝廷加九锡不得，于373年忧郁而死。