在不知不觉中，顾恺之长成了青年，他在当时很有权势的大司马桓温手下做了一名“大司马参军”。由 于他聪明机敏，很受恒温器重。也就在这个时期，因为公务，顾恺之到过许多地方，如四川、湖南、江苏、浙江等地，饱览了祖国的名山大川。大自然的壮美辽阔、 风光旖旎的山川景色陶醉了他，更增添了他把美丽的自然风光绘入画中的兴趣和决心。
顾恺之画人物像大部分以日常生活为主要题材，非常注 意传达人物的神情。据说，他画人物像时，从来都是把所有的地方都画好后最后才画眼睛，甚至有时画好的人物都好几年了，也不画眼珠子。他认为：人的身体的其 它部分画的美一些或丑一些都不十分要紧，要能够传达人的精神面貌，真正画得很像，关键全在这眼睛相传。
顾恺之虽然在注重画人物的眼 睛，但也十分注意人物形象本身的特点，人物的性格、神态。相传有一次，他为朋友裴楷画像，裴楷的脸上有三根毫毛，一般人为求好看，决不会把这毫毛画上，而 顾恺之却形象地把这三根毛画了出来，这就使得裴楷的面目特征十分鲜明。还有一次，他为朋友谢鲲画像，把谢鲲画在了岩石中，有人问他为什么要这样画，他说： “谢鲲喜欢游山玩水，这样的人应该把他画在山石之间。”又有一次，顾恺之给一位一只眼睛有残疾的朋友殷仲堪画像，为使画上人物的病眼得到很好的掩饰而又不 失真，他就用飞白（枯笔露出的线条）指在病眼上，这在当时是一种新的绘画手法。
顾恺之受老师卫协的影响很深，但又有所发挥和创造。虽 然他以画人物肖像为主，但也画了许多神仙、佛象、禽兽、山水等。尤其在山水画方面最富有创造性。在我国晋代以前，画家一般是不单独画山水画的，山水只是作 为人物的衬影。顾恺之进行了大胆的尝试，他以山水为主题作画，开创画史上山水画的先河。顾恺之一生的创作很多，流传下来的有摹本《女史箴图》和《洛神赋 图》。《洛神赋图》以时代曹植的名篇《洛神赋》为题材，用具体生动的形象完整表现了赋的内容。
顾恺之多才多艺，诗、书、画样样在行。当时人们称顾恺之有“三绝”，即：“才绝”、“画绝”、“痴绝”。
所谓“才绝”，说的是他的诗、赋、画都很出色。他写过许多诗、赋和游记，比较有名的有《雷电赋》、《冰赋》、《筝赋》、《观涛赋》等，他描写浙江会稽山 水之美的名句：“千岩竞秀，万壑争流；草木蒙笼，若云蒸霞蔚”，一直流传至今。所谓“画绝”，指的是顾恺之绘画出色超群，自成一体，表现了他卓越的绘画才 能。
在当时动荡不安的社会背景下，许多知识分子苦闷徊惶，借以逃避现实，顾恺之更是装呆卖傻，因此称为“痴绝”。据说顾恺之曾将一箱 最宝贵的珍品画卷存放在朋友桓玄家里，但桓玄还给他时只是一只空箱子，顾恺之看了之后，非但没有生气，反而说：“这些画太好了，可以像人成仙一样变化而 去。”顾恺之为什么要这么说呢？因为在当时桓玄是个有权势的官僚，顾恺之惹不起他，只好假装糊涂。
顾恺之不仅能诗、能画，而且他还写了绘画理论的几篇专著，如《论画》、《画云台山记》，《魏晋胜流画赞》，这是我国较早的绘画理论专著。
顾恺之凭着自己的才气，又经过不懈的刻苦努力，使他的绘画有所成就，超过了晋代以前的所有画家，成为我国最负盛名的画家之一，也是我国绘画史上最早的绘画理论家，被称为一代画圣。