李斯死后，赵高名正言顺地当上了丞相，事无大小，都完全由他决断，几乎成了太上皇。羽翼已丰的他，渐渐不把胡亥放在眼中了。一天，赵高趁群臣朝贺之时，命人牵来一头鹿献给胡亥，说：“臣进献一马供陛下赏玩。”胡亥虽然糊涂，但是鹿是马还是分得清。他失声笑道：“丞相错了，这明明是头鹿，怎么说是马呢？”
赵高板起脸，一本正经地问左右大臣；“你们说这是鹿还是马？”围观的人，有的慑于赵高的淫威，缄默不语；有的惯于奉承，忙说是马；有的弄不清赵高的意图，说了真话。胡亥见众口不一，以为自己是冲撞了神灵，才会认马为鹿，遂召太卜算卦，太卜道：“陛下祭祀时没有斋戒沐浴，故至于此。”胡亥信以为真，便在赵高的安排下，打着斋戒的幌子，躲进上林苑游猎去了。二世一走，赵高便将那些敢于说“鹿”的人纷纷正法。
那么，赵高为什么要导演这场“指鹿为马”的丑剧呢？这是有其险恶用心的。他考虑到，虽然自己铲除了一批朝中重臣，但不能保证人人都服从自己。借此正好检验一下人心向背，进一步清除异己分子，巩固自己的势力，为篡位扫清道路；此外，他还可以从中了解到胡亥对自己的信任程度，以便伺机而动。果然，这件事以后，朝中上下莫不噤声，都看赵高的眼色行事，任其为所欲为。
然而，此刻的咸阳城外，已到处卷起了亡秦风暴。陈胜、吴广起义失败后，项羽、刘邦领导的反秦义军以更加迅猛的势头继续战斗。秦二世三年巨鹿（今河北平乡县西南）一役中，秦军主力被项羽打得落花流水，精锐尽失，大将王离被擒。章邯求助不成，恐朝廷降罪，率12万大军投诚。六国旧贵族见机纷纷自立为王，并力西进。刘邦带着数万兵马迂回进入武关（今陕西商洛县西南丹江北岸），为了早日攻克咸阳，他派人暗中与赵高联系，希望赵高能作内应。赵高担心胡亥知道后祸及自己，便称病不上朝，私下里暗算着乘乱夺位之事。
章邯的倒戈，给了摇摇欲坠的秦王朝一个沉重的打击，荒淫的胡亥也不能再坐视不管了，他寝食难安，日日斋戒于望夷宫，惶惶不可终日。他派使者质问赵高：“丞相不是总说关东盗贼不能成气候吗，令天怎么会到了这种地步？”赵高听了大惊失色，知道二世对自己产生了怀疑与不满，若不尽早下手，只怕日后夜长梦多。于是秘密与弟弟赵成和女婿阎乐商议对策，制定了弑君政变的计划：由咸阳令阎乐率领手下士兵装扮成山东农民军攻打望夷宫（今河南咸阳市东北泾河南岸），以郎中令赵成为内应，赵高则负责指挥全局。
一切安排妥当后，赵成便在宫内散布谣言，假装说有盗贼，命令阎乐发兵追击，致使宫内防守空虚。同时，阎乐指使部分亲兵，化装成农民军，将自己的母亲劫持起来，暗中送到赵高家中，一边又率千余人以追贼为名直逼望夷宫而来。他们冲到宫门前，大声向守门官吼道：“强盗进了宫门，你们为何不抵挡？”守门官莫名其妙，问：“宫内外禁卫森严，怎么会有贼人进宫呢？”历史人物网
阎乐不容分辩，手起刀落，杀死了守门官，冲进了望夷宫。逢人便砍，见人放箭。一时宫中血肉横飞，惨不忍睹。胡亥见状吓得目瞪口呆，全身瘫软，直到赵成与阎乐走进来。才明白是怎么一回事。胡亥又惊又怒，急召左右护驾，怎料侍从们早已溜之大吉，只有一个宦者站在身边。他揪住宦者的衣衫，歇斯底里大叫：“你怎么不早告诉我呢，现在弄成这样，我该怎么办！”宦者鼓起勇气道：“正因为奴才平时不敢说话，才能活到今天。否则，早就被皇上赐死了。”二世就像一个泄了气的皮球，垂头丧气。今日的局面，的确是他咎由自取。
阎乐冲到胡亥面前，胡亥一边后退一边颤声道：“朕乃真龙天子，你敢弑君！”阎乐气势汹汹：“你这个无道暴君，搜刮民膏，残害无辜，天下人人得而诛之。你还有什么可说的？”胡亥还欲作垂死挣扎，胆战心惊地问：“我可以见一见丞相吗？”阎乐一口拒绝：“不行！”胡亥仍不死心，哭丧着脸哀求：“那么，可以给我一个郡王当吗？万户侯也行。”阎乐摇摇头。胡亥绝望地叫道：“只要保全性命，我情愿做一名百姓，这总行了吧！”阎乐不耐烦地说：“我奉丞相之命，为天下铲除暴君，你说得再多也没用，快快自裁吧！”此时的胡亥，才了解到这场宫廷政变的幕后指使人竟然是他曾经无比尊重和信赖的赵高。多年来养在身边的居然是一只老虎！他痛心疾首，悔怨交加，却已无可奈何，只得最后再眷恋地环顾了一下巍峨的宫殿，回想了一下昔日奢靡安逸的生活，咬咬牙，拔出长剑，结束了他可怜又可恨的一生。
阎乐向赵高报告了胡亥已死的消息，赵高欣喜若狂，匆匆赶到现场，摘下了胡亥身上的玉玺佩上，大步走上殿去，仰仗着自己也有着嬴姓赵氏的血统，准备宣布登基。但是文武百官皆低头不从，以无声的反抗粉碎了他的皇帝梦。赵高顿觉天旋地转，他这才感到自己的罪恶达到了“天弗与，群臣弗与”的程度，只得临时改变主意，将玉玺传给了赵子婴（子婴的身世说法众多，比较合乎史实的说法是秦始皇之弟）。由于秦的力量已大为削弱，子婴只得取消帝号，复称秦王。
子婴早在当公子期间，就已耳闻目睹了赵高的种种罪行。现在被赵高推上王位，知道自己不过乃是一个傀儡而已。子婴不愿再重蹈胡亥的覆辙，便与自己的贴身宦官韩谈商定了斩除赵高的计划。
原来赵高要子婴斋戒五日后正式即王位。等到期限到了，赵高便派人来请子婴接受王印，正式登基。可子婴推说有病，不肯前往。赵高无奈，只得亲自去请。等赵高一到，宦官韩谈眼疾手快，一刀就将他砍死了。子婴随即召群臣进宫，历数了赵高的罪孽，并夷其三族（父族、母族、妻族）。