（一）陈友谅的败亡
至正二十年（1360年）正月，陈友谅杀徐寿辉自称大汉皇帝后，政治 上，不仅放弃了反元斗争，还进而与红巾军的敌人、叛徒张士诚相勾结;军事上，他也不再对元残余据点用兵，而集中兵力进攻昔日的友军朱元璋；生活上，也十分 腐朽，睡 镂金床 ，玩珠宝玉器，妃嫔成群，他已蜕变为一个新生的地主阶级分子。因此，大汉皇帝陈友谅与朱元璋之间所进行的战争，不再只有反封建的性质， 已演变为封建统一战争了。
朱元璋与天完红巾军之间的冲突是从至正十七年（1357年）
10月，双方争夺池州（今 安徽贵池）开始的，天完大将赵普胜守池州，常遇春来攻，互有胜负。陈友谅杀赵普胜、徐寿辉称帝后， 将土皆离心 ，力量有所削弱，但他却野心勃勃，联络张 士诚，东攻朱元璋，扩大其势力范围。至正二年（1360年）闰5月，陈友谅自江州率兵东下，直取集庆（今江苏南京），朱元璋用康茂才致书陈友谅假降，设伏 兵于集庆城外，大败陈友谅，其将张志雄、梁铉、喻国兴、刘世衍降，士兵战死、溺死者无数，生俘二万多人，获战船数百艘，陈友谅狼狈逃回江州（今江西九 江）。朱元璋乘胜攻占安庆、太平、信州（今江西上饶）。
9月，徐寿辉旧将欧普祥以袁州（今江西宜春）降。
至正二 十一年（1361年）正月，小明王以战功封朱元璋为吴国公。5月，陈友谅反攻，派其将李明道取信州，7月，张定边攻占安庆。8月，朱元璋反击，夺回安庆， 并攻占江州，陈友谅逃奔武昌。朱元璋又占南康（今江西星子）、东流、蕲州（今湖北蕲春）、黄州、广济、饶州（今江西波阳）、建昌（今江西南城），其守将纷 纷以城降。至正二十二年（1362年）正月，大汉江西行省左丞相胡廷瑞以龙兴（今江西南昌）降。龙兴是江西重镇，得之可控江西全省，朱元璋异常高兴，亲至 龙兴，对胡廷瑞奖勉有加，改龙兴为洪都。8月，陈友谅将熊天瑞攻占吉安，杀守将张本立，11月复为朱文正夺回。陈友谅的将领纷纷以城降，因而其 疆土日 蹙 ，处境日益困厄。
为了摆脱困境和侥幸打垮朱元璋，陈友谅派使者见张士诚，约其东西夹攻，张士诚虽应允，但 士诚欲守境观变，许使 者，卒不行。 至正二十三年（1363年）4月，陈友谅气急败坏，在张士诚未出兵的情况下，率战舰数百艘，兵号六十万，向朱元璋发动了大规模进攻。为了进 行这次战役，陈友谅特造了大战舰， 舰高数丈，外饰以丹漆，上下三级，级置走马棚，下设板房为蔽，置橹数十其中，上下人语不相闻，橹箱皆裹以铁 ，十分坚 固。当时，朱元璋正率领主力北援安丰，应天空虚，陈友谅认为必胜，故 载其家属、百官，空国而来 ，要进行战略决战。
但是，陈友凉却 没有乘虚直攻应天，而以大军包围洪都（今江西南昌市）。洪都守将是朱元璋的侄子朱文正，他率众死守，陈军猛烈攻城，都被击退，各种攻城战术都用上了，历时 八十五天，依然不能破城。这样一来，一方面使陈军锐气大挫，同时也给朱元璋提供了回兵救援的时间。朱元璋由安丰返回，在作好了东防张士诚的安排后，7月， 便率冰师十二万西进，救援洪都。
陈友谅获悉后，离洪都入鄱阳湖，迎击朱元璋。由力量对比上看，陈军兵多船大，朱军兵少船小，陈军占绝 对优势。但是，陈军也有许多弱点，首先是陈友谅弑主自立，大失人心，许多将士不愿为他卖命，军心离散，而朱军则上下团结一致，人人奋激，争立战功，在士气 上大大超过了陈军；再者，陈军战船虽大，但用铁链相连， 艰于运转，朱军战船虽小，但机动灵活，进退迅速自如，在实战中反占优势；第三，在战术的运用上， 朱元璋一开始就抓住了陈军的弱点，利用了火攻。这样，形势就大变了。
7月20月，朱军进入鄱阳湖，21日朱陈两军展开激战，徐达、常 遇春、廖永忠率兵奋战，败其前军，杀一千五百多人，首战告捷，军威大振；俞通海又乘风发火炮，焚陈战舰二十多艘，士兵死伤很多，朱军大将韩成、宋贵、陈兆 先等亦战死。22日战斗更加激烈，朱元璋命敢死士以小舟载火药、荻苇，点燃后乘风冲入陈军战舰群当中，火乘风势，战舰数百艘被焚，陈友谅之弟友仁、友贵及 平章陈普略和许多将领被烧死，数千人被杀， 友仁者，即所谓五王也，眇一目，有智数，枭勇善战，至是死，友谅为之丧气。 又经过23日，24日两天激战， 陈军大败，已不能支，乃收集残兵取守势，朱军挑战亦不敢应。陈友谅感到无力再战，欲退兵，但入长江的湖口通道已为朱军封锁。陈军进退失据，朱元璋乘机加强 与论攻势，瓦解将士，又接连致书陈友谅，重申约他 同讨夷狄 的主张，并责其既启战端，又不敢决战， 无乃非丈夫乎？ 陈得书大怒， 忿恚不能答 。陈军 被围困湖中，欲出不能，欲守无粮，军心日益解体连陈友谅的左右金吾二将军也率众投降了朱元璋， 友谅失此二将，自是兵力益衰。 两军相持至8月26日，陈 友谅已经绝粮，欲奔武昌，在湖口突围时，中流矢身死，其太子善儿，平章姚天祥等被俘。27日，其平章陈荣、参政鲁某、枢密使李才等率众五万余人投降。太尉 张定边乘黑夜以小舟载陈友谅尸及其子陈理奔还武昌，朱元璋取得了鄱阳湖决战的胜利。9月，朱元璋马步舟师水陆并进，10月包围武昌，并分兵攻汉阳、德安诸 州县。
至正二十四年（1364年）正月1日，李善长率群臣劝进，朱元璋即吴王位。2月，经过长期围困后，朱元璋对武昌发起总攻。大汉 丞相张必先自岳州来援，被常遇春败于洪山，张必先本人亦被俘。武昌城内粮尽援绝，2月6日 陈理衔壁肉袒，率其太尉张定边等出降。 陈友谅大汉政权灭亡。
（二）张士诚的覆灭
至正二十三年，（1363年）2月，张士诚袭击安丰小明王，表明他已经完全倒向元朝统治者一边，坚决与农民军为敌。安丰战役后，朱元璋率军回救洪都，张士诚乘机再占安丰。9月，他自称吴王，要求元廷承认，未被批准，元廷向其索粮，他亦拒绝。
至正二十四年（1364年）8月，为了进一步控制江浙，张士诚还逼迫元江浙行省左丞相达识帖睦迩让位于其弟张士诚。让位后，达识帖睦迩被软禁于嘉兴，不 久，被迫饮鸩自杀。张士诚身为左丞相，但昏庸无能，只知寻欢作乐，政事全委黄敬天、蔡颜文、叶德新三名腐儒办理，政治极勾腐败，当地流传着这样的歌谣： 丞相作事业，专用黄菜叶，一朝西风起，干瘪！ 人民对他十分痛恨，洗他必亡。张士诚也日益腐朽，他 不理政事 ，居深宫享乐，其部下将领，热衷于官爵田 宅， 凡出兵遣将，当出者或卧不起，邀求官爵、美田宅，即厚肠之，始起任事。