不久汝、颍之间百姓聚众开始反元，以红巾为号，襄、樊、唐、邓都起而响应。至正十一年，脱脱奏表让他的弟弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，率诸卫兵十 余万讨伐红巾军，攻克了上蔡。接着驻兵沙河，军中忽夜惊。也先帖木儿尽弃军资器械北奔汴梁，以后收散卒屯朱仙镇，朝廷以也先帖木儿兵败，诏以其他将领代 替。也先帖木儿回来，仍任御史大夫。陕西行台监察御史十二人劾其丧师辱国之罪，脱脱怒，从此人们都不敢议论朝事。
至正十二年红巾军中 有号称 芝麻李 的人率兵占据徐州。脱脱请求由自己领兵前去征讨，以逮鲁曾为淮南宣慰使，招募盐丁及城中骄健善走之徒，共二万人与所统兵丁一起出发。九月 军队到达徐州，攻西门，红巾军出战，用铁翎箭射马首，脱脱不为所动，挥军奋击红巾军，攻入外城郭。第二天大兵从四面八方到达，红巾军支持不住，城被攻破， 芝麻李逃去。获得黄伞旗鼓，焚烧其所积聚的粮草，追擒红巾头目数千人，屠杀徐州城。顺帝遣平章政事普化等，到军中命脱脱为军师，右丞相依旧，催促回朝，而 以枢密院同知秃赤等进军平颍、亳。胜利回来，顺帝赏赐上等酒器、珠衣、白金、马鞍。皇太子赐宴于私第。下诏改徐州为武安州，立碑表彰脱脱功绩。
至正十三年三月，脱脱采纳左丞孙良桢、右丞悟良哈台建议，屯田京都附近，以此二人兼大司卿，而脱脱领大司农事。西至西山，东至迁安，南至保定、河间，北至檀、顺二州，都引水灌溉，立法佃种，这年获得大丰收。
至正十四年，张士诚占据高邮，朝廷屡次招安，张士诚都不投降。下诏脱脱节制诸部军队前往讨伐。罢免升赏官吏和一切民政都由他便宜行事。省台院部各司，听 候选拔的官属都随军出发，统一受脱脱节制。西域、西番都发兵来相助，旌旗绵延千里，金鼓震野，声势浩大。十一月到高邮，连战连捷。张士诚势力大受挫折。此 时脱脱忽然接到诏书，指责他劳师费财，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代为率脱脱之兵，削去脱脱官爵，把他安置在淮南。当 初，脱脱西行，别儿怯不花欲诬陷他于死地。哈麻屡次向顺帝解说，因而召还近地，脱脱很感激，把他任为中书右丞。而这时脱脱信用汝中柏，只有哈麻不为他慑 服。汝中柏因此在脱脱前中伤哈麻，哈麻怀恨于心。哈麻曾和脱脱商议授皇太子册宝礼，脱脱拖而不决。脱脱将出兵，以汝中柏为治书侍御史，使辅也先帖木儿居 中。监察御史袁赛因不花等受哈麻指使，上章弹劾脱脱，接连上了三道奏章才得以准许，夺也先帖木儿御史台印，令出都门外候旨。以汪家奴为御史大夫，而脱脱也 就得到安置淮南的诏命。
十二月辛亥诏书到军中，参议龚伯遂说： 将在外，君命有所不受。况且丞相出师时，曾受密旨，一心进讨就是了。 诏书暂时不宣读，一宣读大事就完了。 脱脱说： 天子有诏书给我而我不从，这是和天子对抗，君臣之义在哪里？ 龚自遂不听从。奉诏后，脱脱叩头而谢，说： 臣最愚笨，蒙天子宠爱，委托军国重事，日夜战战兢兢，害怕不能胜任，现在能够放下此等重负，皇帝对我的恩德很深。 立即交出兵权，名马三千分赐诸将，以 便各帅所属军队听从月阔察儿、雪雪节制。枢密副使哈剌答说： 丞相这次去淮南，我们也必死他人之手，今日宁可死在丞相面前。 哈刺答话音刚落便拔刀自杀。 当初下诏命脱脱安置淮南，忽又有旨移置亦集乃路。
至正十五年三月，台臣还认为对脱脱处理太轻，上奏列数脱脱、也先帖木儿的罪状，于是 流放脱脱于云南大理宣慰司镇西路，流放也先帖木儿于四川碉门。脱脱长子哈刺章肃州安置；次子三宝奴兰州安置。家产查抄入官。十二月已未，哈麻矫诏派遣使者 用鸩酒毒杀脱脱，死时年四十二。顺帝闻脱脱死讯，遣人到脱脱死地，换棺木、衣服而殓。
脱脱仪表雄伟，气度恢宏，识见远大，莫测高深。有功于社稷但不自夸，位极人臣不骄傲，轻钱财，远声色，礼贤下士，皆出于天性。至于奉事君主，始终不失臣节。但他为群小迷惑，急于报私仇，正直的人对他这一做法有批评。
至正22年，监察御史张冲等上章为脱脱雪冤，于是下诏恢复脱脱的官爵，并发还他的家产，召他的儿子哈刺章和三宝奴还朝。而也先帖木儿已经去世，于是授哈 刺章中书平章政事，封申国公，分省大同；三宝奴知枢密院事。至正26年，监察御史圣奴、也无、撒都失里等又说： 奸邪诬陷大臣，以致临阵易将，国家军威不 振和耗费钱粮从此开始，更造成盗贼横行和生灵涂炭也从此开始。假如脱脱不死，怎么会有今日之乱呢？乞封一字王爵，定谥及加功臣之号。 朝廷认为他们的意见 都是对的。但是当时正处于多事之秋，还没有来得及办而元已亡。