顺帝至元元年，唐其势阴谋不轨，事发被杀，他的同党答里和刺剌等拥兵为外， 脱脱选精锐和他交战，将叛军击败，并将叛军首领全部擒获上献。脱脱功拜御史中丞、虎贲亲军都指挥使，提调左阿速卫。至元四年，进御史大夫仍兼前职。他任职 后，大振纲纪，内外肃然，以后随帝驾从上都回来，至鸡鸣山的浑河，顺帝将狩猎于保安州，马颠蹶。脱脱劝谏说： 古代帝王端居九重之上，每天和大臣、饱学之 士讲求为政之道，至于飞鹰走狗，不是帝王的事。 顺帝接受了他的意见，授金紫光禄大夫兼绍熙宣抚使。
当时，脱脱的伯父伯颜为中书右丞 相。唐其势被诛杀后，伯颜更加无所忌惮，擅自授官封爵，赦免死罪，任用奸佞，滥杀无辜，把诸卫精兵收为己用，府库钱帛随便出纳。顺帝早对他不满，忿愤不 平。脱脱从小就寄养在伯颜家，常担忧他要失败，私下对父亲马札儿台说： 伯父骄纵已极，万一天子震怒，我们就要族诛了。不如在他未败之时预先图谋。 他的 父亲也认为他说得对，但犹豫不决。脱脱向吴直方请教，直方说： 《左传》上就有 大义灭亲 。大夫只知忠于国家，还有什么可犹疑的呢？ 当时，顺帝左右前 后都是伯颜安插的亲信党羽，只有世杰班、阿鲁是顺帝的心腹，日常相处，脱脱就和二人结为至友。而钱塘杨瑀（yǚ）曾经事奉顺帝在即位前，这时为奎 （ku ）章阁广成局副使，得出入于宫禁，顺帝知道他可用，每论事都使杨瑀参加。
至元五年（1339）秋，顺帝巡幸上都，伯颜这时外 出应昌，脱脱和世杰班、阿鲁计划拒伯颜于东门外，但因为担心不能成功而停止。恰巧河南范孟矫诏杀省臣，事情牵连廉访使段辅，伯颜为此告诉三位大臣说，汉人 不可为廉访使，并指使他们弹劾汉人官员。这时别儿怯不花任御史大夫，害怕人们因此议论自己阿附伯颜，就托疾不出，因此奏章被压了下来，伯颜催促很急，监察 御史告诉脱脱。脱脱说： 别儿怯不花职位在我之上，而且是掌印官，我怎能擅自作主？ 别儿怯不花听到后很害怕，就要出来办事，脱脱考虑不能阻止他出来，和 吴直方商量对策。吴直方说： 这是祖宗规定的法度，决不可废，何不先对皇上说清楚。 脱脱就报告顺帝，待奏章上来，顺帝就依脱脱的话说，未同意伯颜的主 张。伯颜知道出于脱脱的主意，怒气冲冲地对顺帝说： 脱脱虽然是我的侄子，但他心里只袒护汉人，必须惩治他。 顺帝说： 这都是我的意思，没有脱脱的责 任。 以后，伯颜擅自贬斥宣让、威顺二王，顺帝极为忿恨，下定决心要斥逐伯颜。一日，顺帝流着眼泪向脱脱诉说，脱脱也泣不成声，回来后和吴直方谋划。直方 说： 这是关系到宗庙社稷安危的大事，不可不保密，你和皇上议论之时，左右都有谁？ 脱脱说： 有阿鲁和脱脱木儿。 直方说： 你的伯父有震主之威，这班 人苟图利禄富贵，你们的话如被泄漏，那皇上就有危险，你也难免杀身之祸了。 脱脱于是请二人到家，备酒奏乐，日夜不让他们出去。脱脱和世杰班、阿鲁商议， 计划等伯颜入朝时把他擒住。命令卫士严查出入宫门的人，凡是隐蔽之处都安置士兵。伯颜见状大惊，责备脱脱。脱脱回答说： 天子所居，防御不得不这样。 伯 颜因此怀疑脱脱，更加增兵自卫。
至元六年（1340）二月，伯颜请太子燕帖古思去柳林打猎。脱脱和世杰班、阿鲁合谋，计划以所掌握的 兵力和宿卫皇宫的士兵抗拒伯颜。方法是扣留京师城门钥匙，命令亲信布列城门下，然后拒伯颜进城宣布其罪。这夜，奉顺帝到玉德殿，召集近臣汪家奴、沙刺班及 省院大臣先后入见，又召杨及江西范汇入内草拟诏书，数列伯颜罪状。诏书写成时已经半夜四更，命令中书平章政事只儿瓦歹贵送诏书到柳林。之后脱脱坐城门上， 而伯颜也遣骑士到城下问是什么原因。脱脱说： 皇上有旨只驱逐丞相一人。 伯颜所领卫兵听后都各自散走，伯颜被捕。伯颜事平定，诏以马札儿台为中书右丞 相，脱脱知枢密院事，虎符、忠翊卫亲军都指挥使，提调武备寺、阿速卫千户并兼军民宣抚都总使、护卫亲军都指挥使司达鲁花赤等，十月马札儿台因病辞去相位， 脱脱被诏以太师衔就相国之位。
身入中书整肃朝政
至正元年，脱脱被任命为中书右丞相、录军国重事，诏告天下。脱脱 把伯颜全部旧政重新更改，恢复科举选士法，复行太庙的祭祀，昭雪以前的冤案，召还宣让、威顺二王，使他们位居旧藩，并复阿鲁图亲王之位，他还开马禁，减少 盐额，蠲（juān）除蠲除：免除。拖欠的赋税，又开经筵，挑选儒臣为皇帝讲经，脱脱被内外同声称为贤相。至正二年五月，采纳参议勃罗帖木儿等的建议，在 都城外开河安置闸门，放金口水，引通州船到丽正门，役使丁夫数万，但结果没有成功。
至正三年（1343），顺帝下诏修辽、金、宋三 史，命脱脱为都总裁官。又请修《至正条律》颁布天下。顺帝曾到宣文阁，脱脱奏说： 陛下临御以来，天下无事，应该留心圣贤之学。不能听到左右有些人加以阻 挠便以为经史无足以观看。 他命人从秘书监取出裕宗真金所授书以进，顺帝很是高兴。皇太子爱猷（y u）识理达腊曾经养育于脱脱家，每次有病服药，脱脱必 定先尝而后进服。顺帝曾巡幸驻扎在云州，遇到烈风暴雨，山洪暴发，车马人畜都漂溺，脱脱抱皇太子单骑登山，使得太子免遭灾难。至六岁回到宫中，顺帝慰抚脱 脱说： 你的勤劳，我不会忘记的。 脱脱于是以私财造大寿元忠国寺于健德门外，为皇太子祈福，共费钞十二万二千锭。