元至正四年（1344年）春天，淮河两岸先遭旱灾，又发生蝗灾，后又 疾疠大起 ，瘟疫流行，朱元璋家里也染上了病。朱家人口本来很多，但由于无钱治 病，他的父亲、母亲、大哥、二嫂、三哥、三嫂等相继病故，诺大一个家庭，只剩下了几个人，十七岁的朱元璋无法生活，只好进入附近的皇觉寺为僧，但 居未两 月，寺主封仓，众各为计，云水飘飏 ，朱元璋无家可归，又 百无所长 只好走出寺院 化缘 ，在淮西一带云游，成为游方僧，实际上是在各地乞讨。云游三年 之后，朱元璋又回到了皇觉寺。这时的皇觉寺，由于连年灾荒，僧众四散，已经是断墙残垣，杂草丛生，一片狼藉。朱元璋找到一间可避风雨的禅房住下，因无施 主，只好又在附近云游。至正十二年（1352年）2月，郭子兴、孙德崖等在濠州起义，不久，朱元璋接到友人来信，劝他也参加起义，当时 既忧且惧，无可筹 详，傍有觉者，将欲声扬。当此之际，逼迫而无已。 乃与知已计议，又求神问卜，结果 卜逃卜守则不吉，将就凶而不妨 ，闰2月，乃前往濠州投奔起义军。郭 子兴见其健壮，大喜，用为九夫长，从此，走上反元斗争的道路，时年二十五岁。
元末农民起义爆发后，元朝统治者从各地抽调军队，分路进 行镇压。至正十二年（1352年）8月，丞相脱脱率兵攻徐州起义军，9月21日，徐州城破，芝麻李出逃，不久被俘牺牲，彭早住、赵君用突围，奔濠州，郭子 兴、孙德崖以礼纳之。彭、赵二人力穷来投，后却反客为主，郭子兴，孙德崖 事皆禀命，遂为所制 。后来，孙德崖、赵君用合谋将郭子兴扣押，并欲加害，经彭 早住、朱元璋全力营救，始得脱险。郭子兴对朱元璋十分钟爱，并以养女马氏妻之，马氏即开国后之高皇后。朱元璋善于团结部下，又身先士卒，所以每战多胜，屡 立战功，在攻取怀远、安丰后，又于10月 破元平章月乞察儿营，克焦山陈章营 。12月，元兵在贾鲁的率领下，围攻濠州，朱元璋与郭子兴等拚力守卫，至正 十三年（1353年）5月，贾鲁病死城下，元军退走，濠州始解围。
潦州久被围困，农民军伤亡很大，粮食奇缺，附近又有元兵驻扎，随时 可能来攻，因此，濠州亟待解决军粮和补充兵员。对这一严重局面，朱元璋是有认识的，因此，他 以盐易米于怀远 ，弄到一部分粮食，以救燃眉之急；6月，他 又回原籍招兵，少年时的伙伴徐达、周德兴等都来投军，得七百多人，补充了兵员，郭子兴非常高兴，任命他为镇抚。但是，其他红巾军将领对形势却缺乏认识，认 为元兵解围就无事了，郭子兴也缺乏长远目标，只想守住濠州一地，不愿向外发展。濠州红巾军内部的矛盾也很尖锐，彭早住、赵君用粗暴蛮横，其部下军纪败坏， 与元兵无别，郭子兴则势单力薄，难以与其相争。对于农民军将领之间的矛盾和磨擦，朱元璋虽然做了大量调解工作，但收效甚微，彭、赵不仅不听劝告，相反还想 加害朱元璋。朱元璋感到，濠州不是久留之地，再住下去，不仅难成大事，还会有杀身之祸，因此，至正十三年（1353年）6月，朱元璋便辞别郭子兴，带领徐 达、汤和等二十四人离开潦州，南下定远，谋取独立发展的道路。
二、攻占集庆
至正十三年（1353年）冬，朱元璋 南攻定远，中途因病返回濠州。至正14年6月，复攻定远，以计招降了定远张家堡驴牌寨地主武装三千人；又有秦把头者，聚众八百人，结寨于定远豁鼻山，朱元 璋亦将其招降；定远人缪大享，集 民兵 二万人，被元授为 义兵 元帅，与张知院共屯横涧山，朱元璋派花云夜袭，大破之，缪大亨率众投降。从此，朱元璋军 威大振。这时，赵君用，彭早住也攻占了盱眙、泅州，他们获悉朱元璋的队伍已扩大到二万人，便派人邀请他到盱眙去，朱元璋以赵、彭 二人粗暴浅谋，不可与共 事 ，辞而不往，以保持独立地位。定远人冯国用，冯国胜兄弟，聚众数百人，结寨自保，朱元璋进军定远，二人来投，朱元璋问计，国用说： 建康龙蟠虎踞，帝 王都会，自古记之，幸而近我，其帅懦弱不任兵，宜急击下其城，踞以号召四方。事仿仁义，勿贪子女玉帛若群竖子者，天下不难定也。 朱元璋听后高兴地说： 此吾心也。 遂将他留在身边，时时参预机宜。朱元璋攻取定远后，7月，进兵滁州（今安徽滁县），定远士人李善长来投，朱元璋知其为里中长者，以礼待之， 留为掌书记，参预军机。善长少读书，多智谋，因而策事多中。朱元璋曾问他： 四方战斗，何时定乎？对曰：秦乱，汉高起布衣，豁达大度，知人善任，不嗜杀 人，五载成帝业。今元纲既紊，天下土崩瓦解，公潦产距沛不远，山川王气，公当受之，法其所为，天下不足定也。 朱元璋听罢大悦，决心以刘邦为榜样，取天下 当皇帝。
7月，朱元璋攻滁州，花云为先锋，单骑前行，横冲敌阵，元兵惊曰： 此黑将军勇甚，不可与争锋 ，四散奔逃，农民军顺，利攻 占滁州城。朱元璋收集元残兵，补充军队，其队伍发展到三万多人。当时，彭早住，赵君用已屯驻泗州，彭早住称鲁淮王，赵君用称永义王，郭子兴亦被挟持到泗 州。彭赵二人矛盾日益激化，终于酿成自相火并，彭早住死，赵君用 专兵柄，狠戾益甚 ，又欲加害郭子兴，朱元璋以恩德相诘，又以唇亡齿寒相劝，赵君用畏滁 州兵盛，郭子兴始得免，率所部至滁州。郭子兴到滁州后，朱元璋以礼相待，并将滁州兵交他管辖。郭子兴十分高兴，朱元璋也由镇抚升为总管。
11月，元丞相脱脱率兵包围高邮，并分兵攻六合。农民军六合守将求援于滁州，郭子兴与六合守将有怨，不愿发兵，朱元璋以 六合破，滁不独存，奈何以小憾 而债大事 相劝，子兴乃发兵，诸将多不愿往，朱元璋亲自率兵援救。朱元璋与耿再成进驻瓦梁垒，逼近六合，元兵来攻，朱元璋力战，垒得不破，后计退元兵，胜 利返回滁州。
至正十五年（1355年）正月，滁州乏粮，诸将议所向，郭子兴无远略，但欲据滁称王，朱元璋劝道： 困守孤城，诚非计， 今欲谋所向，惟和阳可图 ，郭于兴用其谋，遣张天祜、赵继祖、耿再成等攻占和州（今安徽和县）。郭子兴以朱元璋智勇出众，乃令其总兵，位在诸将之上。时军 纪不整，有掠人妻女者，朱元璋召集诸将，喻之曰： 军无纪律，何以安众，凡军中所得妇女，当悉还之。 即令将所掠妇女放归，民众大悦。元兵十万围攻和州， 朱元璋坚守三个月，大败元兵。3月，郭子兴病死，小明王任命郭子兴子郭天叙为都元帅，郭子兴妻弟张天祐为右副元帅，朱元璋为左副元帅，以统滁州之兵。朱元 璋用龙风年号，成为北方红巾军的一部分。