刘骏，字休龙，小字道民，宋文帝刘义隆第三子。生于元嘉七年（公元430年）秋八月。6岁时立为武陵王，食二千户。元嘉三十年（公元453年）杀兄刘劭，即帝位。
一、诛弑父兄得皇帝位
刘骏自幼不得父皇的宠爱，故一直被授以外职，未任京官。10岁，被任为湘州刺史，又先后任南豫州刺史、雍州刺史。元嘉二十五年（公元448年），刘骏19岁，改授徐州刺史。后任兖州刺史、江州刺史等。元嘉三十年，当太子刘劭伙同刘谋反，演出了一幕子杀父的丑剧时，他正在远离京师的五洲讨伐蛮人。由于他手握重兵，而且又是文帝刘义隆的第三子，不管是从实力上看，还是从兄弟次序来看，都是当时决定时局变化的重要人物。
刘劭深知刘骏对他的威胁，密写手书，令当时正在刘骏处咨询军略的沈庆之将其杀害。沈庆之来到军府门外，求见。刘骏已猜知其谋，非常害怕，托病不见。沈庆之不由分说，推门而入。见到刘骏后，出示刘劭手书。刘骏见难以逃脱，不禁双泪横流，请求入内与母亲诀别，然后一死。沈庆之见状，忙将自己欲保刘骏讨伐刘劭之意全盘托出，刘骏听说，忙收泪起身再拜，说：家国安危，皆在将军。当下二人计议已定，起兵讨伐刘劭、刘。沈庆之马上下令，内外勒兵，严阵以待。刘骏又倡议四方藩镇共同举义。一日，刘骏与众僚佐计议起兵之事，府主簿、刘骏心腹颜竣认为：今四方未知义师之举，刘劭据有天府建康，若举义诸军首尾不能相应，则非常危险。宜待诸镇协谋之后再举事不迟。沈庆之听罢，脸色一沉，厉声喝道：今举大事，而黄头小儿皆得参与，怎能不败！宜斩其首！刘骏见状，忙令颜竣向沈庆之拜谢认错，沈庆之这才稍稍解怒，对颜竣说：君只负责笔札之事吧。刘骏当下决定，军务悉由沈庆之负责。沈庆之为著名战将，在他的指挥下，几天时间里，举兵事宜全部准备停当，人们皆惊叹，称其指挥的是一支神兵。
一切就绪后，刘骏正式宣布誓师举兵。其手下有名将沈庆之、柳元景、朱修之等，又令颜竣总录军府内外。荆州刺史南谯王刘义宣与雍州刺史臧质、司州刺史鲁爽也同时举兵响应。
刘骏率军来到他的大本营浔阳（今江西九江市）后，令颜竣移檄四方，历数刘劭之罪，号召四方举兵讨逆。州郡接檄文后，纷纷响应，四方兵起。南谯王刘义宣派臧质引兵至寻阳，与刘骏共同行动。四月，大将柳元景统宁朔将军薛安都等12支军从湓口出发，接着，刘骏与沈庆之率军从浔阳直指建康。
刘骏大军声势浩大，一路上朝廷命官纷纷归降。自浔阳出兵以来，刘骏便重病在身，不能会见将佐，不论在陆路之室还是水路之舟，惟有心腹颜竣可以入见。颜竣忠心耿耿，将刘骏拥于膝上，精心照料起居。刘骏病势沉重，不能决事，凡内外军政大事需请示者，皆由颜竣决断答复，另外文教书檄之类也皆出自颜竣之手。颜竣还扮成刘骏，于每日晨昏去文帝灵前痛哭，故上至将帅，下至护卫甲士，皆不知刘骏病重，军心稳定，士气高昂。
大将柳元景经验丰富，知所率部队舟舰不坚，不利于水战，乃从陆上挺进，不久，大军至建康城外军事要冲新亭，依山筑垒。刘劭亲自督战，指挥水、步军合精兵万人，猛攻新亭。柳元景军人人上阵，奋勇杀敌，刘劭军败，狼狈逃归宫中。
接着，刘骏大军进驻新亭，刘骏正式即皇位，大赦。任命刘义恭为太尉、录尚书六条事、南徐州刺史，南谯王刘义宣为中书监、丞相、录尚书六条事、扬州刺史，随王刘诞为荆州刺史，藏质为江州刺史，沈庆之为领军将军，萧思话为尚书仆射等，讨伐刘劭有功者，一一加官封赏。
五月初，大军攻克朱雀航，朝廷文武将吏纷纷争相出城投降，萧斌令所统帅队伍解甲归降。刘骏军随即又攻克东府和台城，刘劭慌忙逃入武库井中，被队副高禽活捉。刘劭与四子均被杀。
刘率左右数十人挟南平王刘铄南逃，遇江夏王刘义恭。刘义恭将刘及三个儿子斩首。刘劭、刘父子皆暴尸于市，枭首于朱雀航。对刘宋皇室父子兄弟之间的互相残杀，百姓中间流传着这样一首歌谣：遥望建康城，小江逆流萦，前见子杀父，后见弟杀兄。
二、借鉴前车拘抑皇亲
刘骏以讨伐弑君、弑父的刘劭、刘为名起兵，平定祸乱，荣登了皇帝宝座，又赢得了忠、孝的好名声。然而，他却对父皇刘义隆有着一股怨气：不被父皇喜爱；当父皇欲废太子刘劭而另立太子时，竟不曾考虑立在兄弟中排行老三的自己，反而倾向于立老四刘铄。刘骏对此耿耿于怀，即位后的当年十月，便秘密派人将毒药放入食物中，将父皇宠爱的刘铄毒死。
刘骏懂得：正是由于自己在皇室中的地位，才得到诸王与将领们的拥戴。他决心避免别人利用皇弟、皇叔的身份起兵谋反。故而即位不久，便下诏改封叔叔刘义宣为南郡王，立刘义宣次子刘恺为南谯王，内调刘义宣为丞相、扬州刺史。刘义宣在荆州十年，财富兵强，不愿进京，上表固辞扬州刺史和次子刘恺的王爵，刘骏无奈，只好另任命刘义宣为荆、湘二州刺史，刘恺为宜阳县王。
刘义宣自认为诛讨刘劭立有大功，又身为皇叔，骄恣不羁，独断专行，根本不把年轻的皇帝放在眼里，认为自己不管有什么要求，皇上一定都要满足。朝廷所下制度，凡是他不同意的，全不遵承。对刘义宣的所作所为，刘骏虽非常不满，但也只好暂且忍耐。
江州刺史臧质是武敬臧皇后之侄，自以为是世上难得（:文:）的人才，足为一（:人:）世英雄，故暗（:书:）怀逆志。刘劭之（:屋:）乱时，他认为时机已到，欲推奉庸暗无能，容易控制的刘义宣，待事成之后再将其颠覆，自己独掌朝政。由于刘义宣已奉刘骏为主，所以其谋未能得逞。在平定刘劭之乱中，臧质也立下大功，因此便居功自傲，自以为年长于刘骏，又是皇亲国戚，对刚即位的刘骏很是不恭，州府之政刑庆赏概不咨禀。刘骏荒淫无道，奸淫了刘义宣留在建康的几个女儿，引得刘义宣切齿痛恨，臧质听说后，认为时机已到，劝刘义宣举兵反。刘义宣的几个腹心将佐也有富贵之心，希望依靠臧质的武力威名成就自己，所以纷纷劝刘义宣同意臧质之计。刘义宣觉得自己的儿子娶了臧质之女为妻，两家为儿女亲家，将来臧质不会与自己背道而驰，所以很放心，遂同意举兵起事。孝建元年（公元454年）正月，刘义宣派人秘密赶往寿阳（今安徽寿县）邀南豫州刺史鲁爽于当年秋天共同举兵。鲁爽有勇力，作战勇猛，但嗜酒如命，使者到时，他已喝得酩酊大醉，当日就糊糊涂涂地举兵反叛。二月，刘义宣听说鲁爽已反，与臧质仓皇起兵并上表，称皇上听信小人谗言，今举兵诛君侧之恶。
刘骏接到刘义宣的上表，只觉眼前一阵发黑，想到刘义宣兼统荆、江、兖、豫四州兵力，威震天下，慌得不知如何是好，想奉自己所用的法驾器物前去迎接。竟陵王刘诞连忙劝阻说：怎能将此座轻易交给别人！刘骏只好作罢，待惊魂稍定，便连忙派兵遣将，准备迎敌。
大将沈庆之督诸将与鲁爽交战，斩杀鲁爽，攻克寿阳。大将柳元景、王玄谟等率水陆大军与刘义宣、臧质军进行决战，叛军大败，臧被杀，刘义宣被活捉，后被荆州刺史朱修之杀死。
平定刘义宣、臧质之乱后，刘骏心里更加看清了威胁自己皇位的力量主要在皇室内，因此更加密切监视叔、弟们的一举一动，对他们的制裁也愈加严厉无情。
刘骏的十弟武昌王刘浑，在平定刘义宣之乱后被任为雍州刺史。刘浑年轻，只有17岁，游戏无度，与左右作檄文，自号楚王，改元永光，备置百官，以此取乐。长史将其手迹封呈给朝廷。刘骏一见，下令废刘浑为庶人，徙往始安郡（今广西桂林）；又派人狠狠责备刘浑，逼令他自杀才算完事。
为了削弱和制约王侯，刘骏欲制定一个裁损王侯权力的条例。江夏王刘义恭揣知其意，与竟陵王刘诞上奏，建议裁损王侯车服、器用、乐舞制度，一共9条。刘骏看了并不满意，暗示有司上奏，增为24条。主要有：听事不得南面而坐；内史、相及封内官长止称下官，不得称臣；罢官则不复追敬等。
在诸王侯中，刘骏最不放心的是六弟竟陵王刘诞。刘诞待人宽而有礼，与刘骏的荒淫无度形成鲜明对比。平定刘劭之乱时，刘诞在会稽举兵，在东线进攻京师，立下大功。刘义宣反叛时，他又坚决反对刘骏奉乘舆法物迎刘义宣，其镇定自若的大将风度为人所称道，所以朝野人心暗中归向于他。刘诞又多聚才力之士，广畜精甲利兵，势力大增。刘骏对他的名望和势力感到害怕，对刘诞在兄弟中的次序也觉不放心：四弟刘铄已死，五弟刘绍出继给刘义真，刘骏之下便是刘诞了。因此，刘骏对刘诞既畏惧又猜忌，不愿让他居中央掌权，派其出镇京口（今江苏镇江），仍嫌京口离建康太近，又派他镇守广陵（今江苏扬州），任南兖州刺史。
刘诞知刘骏猜忌自己，暗地里做自卫准备。大明三年（公元459年），北魏南侵，刘诞在广陵修治城池，聚蓄粮草。这时，民间纷纷谣传刘诞将反，吴郡人刘成上书，诬告刘诞私修乘舆法物，有篡位之心。刘骏接报，正触动了他的一块心病，于是不问青红皂白派兵前去偷袭，捉拿刘诞。刘诞闻讯，据城举兵反。消息传到建康，刘骏马上宣布内外戒严，派身经百战的大将沈庆之统兵讨伐刘诞，并亲自率禁卫兵驻扎宣武堂，在刘骏的再三严厉督促下，沈庆之身先士卒率众攻城，城破后，斩刘诞，其母与妻子皆自杀。
刘骏听说攻克广陵，兴奋异常，出宣阳门，下令要左右齐呼万岁。众人遵命欢呼，只有侍中蔡兴宗面色严肃，一言不发。刘骏见蔡兴宗竟敢违抗他的命令，问：卿为何不呼？蔡兴宗正色答道：陛下今日行诛，正应涕泣，岂可以皆称万岁！刘骏听了，很不高兴，但又对蔡兴宗这样一个正人君子无可奈何。
为发泄余愤，报复支持刘诞的广陵城居民，刘骏命令沈庆之：城内士民不论大小全部杀掉。沈庆之请求保留五尺以下的男子，其余男子皆死，女子作为军赏，赐给作战有功的将领充当奴婢。这样，死者仍有3000多人。刘骏又命将死者首级聚在石头城南岸陈列，以作观赏，侍中沈怀文谏阻，但他一概不听。