在公元前207年，即二世三年，在一次朝会上，赵高弄来一只鹿作为礼物献给胡亥，对胡亥说这是一匹好马。胡亥听了不禁笑出了声：丞相怎么开这样的玩笑，这明明是只鹿，你怎么说是马呢？赵高仍然坚持说是马，胡亥便问在场的大臣们。大臣们因为害怕赵高的权势，又不知道赵高葫芦里卖的什么药，很多人便随声附和着说是马。其他人有的说是鹿，有的装聋作哑。事后，赵高便根据大臣们的不同说法区别对待：说是鹿的人一律找借口杀死，说马的人则被当成自己一派的人。
这件事过去后，赵高没事了，胡亥却有事了：他以为自己得了迷惑病。于是叫来太卜掐算，太卜却瞎说是因为他祭祀时斋戒不好引起的。胡亥便到上林苑里重新斋戒，开始还能坚持，后来又享乐开了。
后来，胡亥将误入苑中的人当场射死，赵高知道后又借题发挥，先是让他的女婿阎乐上奏说，不知谁杀了人，将尸首扔到了苑中。然后赵高又装模做样地对胡亥说，皇帝因为是天子，所以射死了无罪的人要受上天的惩罚，也就是天子的老子的惩罚，同时鬼神会奉命降灾的。胡亥很害怕，赵高趁机叫他到别处的行宫去暂时躲一躲，胡亥很听话地就走了，赵高在朝中俨然皇帝一般。
胡亥此时并不了解天下的真实情况，等到陈胜的军队逼近了都城咸阳，他这才着了急，听从了章邯的建议，让他率领释放的骊山刑徒出战迎敌。
这些刑徒常年从事体力劳动，身体强壮，刚刚被释放，士气很高，在勇将章邯的率领下，初期打了很多胜仗，战胜了陈胜和项梁的部队，但后来，项羽破釜沉舟与章邯决战，使章邯作战失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被赵高猜疑拒绝发兵。走投无路的章邯最终投降了项羽。章邯一走，秦的军队便不堪一击，秦朝社稷危在旦夕。
到这时，胡亥才猛然醒悟过来，原来赵高说的天下太平竟是谎言，如今天下已经乱得要亡国了，胡亥言谈之中对赵高很是不满。原来就有篡位之心的赵高干脆先动手了。
赵高以前多次说：关东的盗贼成不了什么气侯。后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触。赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。
二世梦见一只白虎咬了他车驾的骖（cān，参）马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人。解梦人卜得卦辞说：泾水水神在作怪。二世就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水。二世派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族。
我想另立天子，改立公子婴。子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。