然而现实却又有“三座大山”挡在了前面，不得不让陈友谅觉得自己低人一等：第一，陈友谅家本姓谢，因祖上入赘到了陈家，后就改姓陈了。中国古代对赘婿十分歧视，时将赘婿与囚徒放一起，发配到边疆地区去戍边。以后历代帝国政府尽管没有过多类似于的赘婿歧视和迫害政策，但传统社会中对于赘婿的偏见却从来没有消除掉。所以自陈友谅出生起，邻里周边的人都瞧不起他和他的家人。第二，陈友谅从小就与父母干抓鱼捕虾活，而渔民在中国古代社会中一直到明清很多都属于“堕民”与“贱民”，也就是士、农、工、商编户齐民以外的“另类”，很让人瞧不起。第三，在投身起义之前，陈友谅为了改变自己与家族的命运，曾混迹于官场，在家乡的县衙门里当个跑跑腿的小吏。胥吏也是历来让人瞧不起的，所以干了几年，没有什么出息，也在情理之中。
但陈友谅还不死心，仍然很有雄心壮志，总惦记着他家祖坟那块宝地的风水三个字“法当贵”。听到各地红巾军起义爆发的消息后，他回到了家乡，与弟弟陈友仁、陈友贵等聚众起义，因为他身材魁梧、力大无比，又有一身好武艺，所以起义后迅速地取得了成功，并占据了汉沔之地。官军闻讯前来镇压，陈友谅率众投奔了徐寿辉的起义军，在徐寿辉部将倪文俊手下当簿书掾，因为辅佐倪文俊攻陷诸州郡有功，遂被提升为领兵元帅。
其实，当时的“元帅”可能就是军队中的中下级小军官而已，对于急着要大富大贵的陈友谅来说显然不会满意眼前的这个结果，他想要用非常之手段来达到非常之目的。这是有关陈友谅为什么发动政变的一种说法，更有民间流传一种英雄爱美人之说。
突然倒戈为哪般？只因美女在等候啊！
据说陈友谅看中了倪文俊的一个小老婆。那还是在没有当上“元帅”时，他在宰相府上充当文书，经常进出倪文俊的私人府第。有一次邂逅了美若天仙的倪文俊小老婆。有一种说法是说，那时的陈友谅已经三十多岁了，却从来没有接近过女色，自从见到自己领导的绝色小老婆后，他的魂全给了那个美女勾去了。而这个丞相府里的美丽不可方物的女人却似乎对他也有那个意思，这就一下子使得政治场上“野兽”的角力掺入了对雌性交配权的争夺。因此当倪文俊与徐寿辉“翻脸”后，来找陈友谅帮忙一起打算干掉徐寿辉时，这个昔日的老部下就开始活动活动心眼了，趁着倪文俊还没有反应过来时，就突然发动了政变，杀了“老领导”。
政变之后陈友谅做的第一件事情就是直奔丞相府，抱得美女归。而此女也非等闲之辈，对陈友谅一直是真诚相依。日后陈友谅在鄱阳湖大战中败于，那时，有多少将士投降了，独独这个小女子誓死不降，最终为陈友谅殉情，着实让人大跌眼镜。
不过正史中可没有这样的英雄美人相爱殉情的动人故事记载，只说倪文俊谋弑徐寿辉之事败露后，逃亡至黄州，投奔老部下陈友谅，不料被陈友谅因乘衅袭杀。而后陈友谅自称宣慰使，没多久又称平章政事。
“新仇”加“旧恨”——池州、安庆争夺战
通过第一次政变，从一个几乎名不见经传的普通“元帅”一下子上升为天完国的第一功臣。陈友谅的官是当大了，出任天完国的平章政事，即代理丞相或者说是主持丞相工作者。但通过政变这种小人手段上来的总让人瞧不起，尤其是在西线红巾军中享有很高威望的邹普胜、胜、丁普郎等人对陈友谅的行为很是看不惯的；不过这几位农民军军事骨干还算识大体，尚能以全局为重，因此尽管西线红巾军发生了一次规格层次较高的内讧，但在整体上还没有太大的影响，他们不断地拓疆拓土，由湖广向江西、安徽和浙江等地迅速地发展着。
至正十七年、龙凤三年（1357），朱元璋攻取徽州、向着浙东发展之际，西线红巾军在陈友谅的带领下向着东南方向大力推进，并于该年年底，进军到了安庆上游的小孤山（今江西省彭泽对岸），与当地元军展开血战，并最终将它给攻占了。由此顺流而下，至正十八年、龙凤四年（1358）正月到达了安庆城外，在那里陈友谅与江西饶州的天完守将祝宗合兵起来，援助正在围攻安庆的赵普胜，元朝安庆守军外无援军内无粮草，最终只得打开城门，守将余阙自尽殉职。陈友谅军当即占领了元军在长江中游的最后一个据点，随后又乘胜攻克了江西的龙兴、瑞州、吉安、抚州、建昌、赣州、信州和福建的汀州、浙江的衢州等，声势十分浩大。
当时在长江中下游地区的另一大枭雄朱元璋看来，西线红巾军东扩和沿着长江顺流而下，对自身政权势力已构成了一大威胁。尤其是当陈友谅兵锋直指他渡江后建立的第一个根据地——太平府的上游池州时，朱元璋愈发迫切地感觉到：天完国军队的军事胜利意味着灾难即将降临到自己的头上，于是他马上派遣和常遇春赶往池州，由此双方有了第一次正式的“零距离接触”。池州争夺战打得很激烈，互有胜负，弄到后来还是让朱元璋军队给占领了。可天完国的代理丞相陈友谅却不甘心池州之失，随即亲帅水师来攻池州，意欲奇回，但被徐达打得落花流水。至正十九年、龙凤五年（1359）四月，陈友谅派出天完国猛将赵普胜攻略池州一带，再次打算收复去年的失地。
这个赵普胜就是前面讲过的曾经被朱元璋忽悠到半路上醒悟的巢湖水师头领，江湖上赫赫有名的“双刀赵”，他格外剽悍威猛，打起仗来实在不含糊，一到池州前线，就三下五汪清生活网除二地将池州给拿下了。朱元璋听到消息后，直拍大腿，悔不该先前将大将朱文正、徐达等人调走而派了一个叫赵忠的偏将来守这么重要的地方，现在池州又丢了，赶紧派遣朱文正、徐达去夺回来。朱文正、徐达和俞通海等到达池州前线时，刚好赵普胜外出拓展军事地盘去了，留下守卫池州的也是一员偏将，徐达、俞通海等抓紧时间发起猛攻，一下子又将池州给拿下了。当时朱元璋正在浙东婺州，听到喜讯后，立即擢升徐达为奉国上将军、同知枢密院事，俞通海为佥枢密院事。再说赵普胜听说池州丢了，岂肯善罢甘休，立马组织反击，但棋逢对手，一时难以夺回。赵普胜就在池州附近骚扰敌军及其驻地，弄得朱元璋军队十分被动，就在这时，陈友谅乘机占领了池州上游的安庆。
陈友谅占领安庆后，朱元璋又反应过来了，安庆这个地方太重要了，它在池州的上游，让天完国军队给占了，这岂不是喉咙被人卡了，无论如何得将安庆给夺下来。这时，可能陈友谅意识到了安庆局势的严峻，怕自己守不住，就叫赵普胜到安庆去。赵普胜到了安庆没多久，朱元璋派出的徐达与赵普胜昔日的把兄弟俞廷玉等也赶到了安庆郊外，随后便开始了攻城战。但在与赵普胜交战后，俞廷玉等都感觉到，自己根本没办法打赢。史书记载说，朱元璋军队里的将领见了赵普胜的“双刀”心里就直哆嗦。这事传到应天，朱元璋的心里对赵普胜恨啊，恨不得抓了他，剥了他的皮，喝了他的血。想当年，你在巢湖一带与我现在几员大将俞廷玉、廖永安、廖永忠等是拜把兄弟，人家带了水师队伍乖乖地听着我的“忽悠”，说白了就是为我卖命。就你精明，来了却又改投那个没出息的布贩子徐寿辉。投就投吧，现在还要与我朱“圣人”作对，真让人恨死了！老谋深算，阴鸷歹毒，只要火候差不多，多少年前的烂芝麻陈谷子的事，他都要跟人算算账。近来与天完国之间争夺池州、安庆还不是这个讨厌的赵普胜老在坏自己的好事，新“仇”加旧恨，朱元璋将牙齿咬得格格响，发誓一定要让赵普胜不得好死！